De la connaissance des gènes à leur utilisation - L'utilisation des organismes génétiquement modifiés dans l'agriculture et dans l'alimentation (conclusions du rapporteur)

CHAPITRE III
La nécessité de la recherche

On assiste dans ce domaine à une véritable offensive dans toutes les directions des Etats-Unis. Cette action est menée par les grandes entreprises mais aussi par une multitude de petites entreprises et par les universités, aussi modestes que celles-ci puissent apparaître.

L'orientation est très claire : il faut absolument que l'Union européenne et la France puissent rester dans la compétition mondiale qui vient à peine de s'amorcer mais qui se dessine très nettement. Cette exigence est très forte dans le domaine de la génomique où nous évoquerons la position et les atouts de notre pays. Le panel des citoyens l'a bien compris en déclarant que " le gouvernement doit augmenter les moyens de la recherche publique en France afin que notre pays ne prenne pas de retard vis-à-vis des autres pays et que les autorités publiques puissent assumer efficacement leur mission de décision et de contrôle ".

A - Rester dans la compétition mondiale

Le domaine où se jouera cette compétition mondiale est très clairement identifié : c'est celui de la connaissance et du fonctionnement du génome qui nécessitera le développement d'outils nouveaux dont font partie les puces à A.D.N. La compétition mondiale se joue aussi dans le domaine des brevets dont les procédures de délivrance ne sont pas indifférentes à la compétitivité de ce secteur qui se caractérise de plus en plus par les performances des petites structures.

a - La connaissance et le fonctionnement du génome

Les dirigeants de Monsanto rencontrés au cours de ma mission aux Etats-Unis ont attiré mon attention sur le fait que l'on pouvait faire un parallèle entre le développement des connaissances dans le domaine de l'informatique et celui de la connaissance des gènes.

Tout le monde se souvient sans doute en effet qu'en 1965, Gordon Moore prédisait que la puissance des puces de silicium doublerait tous les dix-huit ou vingt-quatre mois. Ce phénomène, maintenant connu sous le nom de " Loi de Moore ", s'est confirmé et a été illustrée par la courbe très fortement ascendante de la croissance et de la valeur économique de l'industrie électronique.

Les dirigeants de cette entreprise ont, modestement, baptisée " loi de Monsanto ", le fait que la capacité actuelle d'identification et d'utilisation des informations génétiques doublerait tous les douze-vingt-quatre mois.

Les deux graphiques illustrant ces deux phénomènes mis en parallèle sont en effet assez démonstratifs :



Actuellement l'approche de la recherche dans ce domaine devient très intégrative. Elle vise en effet à replacer les gènes dans un contexte fonctionnel et organisationnel au niveau des grandes fonctions de l'organisme, qu'il s'agisse de micro-organismes ou d'organismes supérieurs comme les animaux ou les végétaux.

Quatre grands domaines semblent devoir plus particulièrement être explorés:

- La génomique fonctionnelle

Elle doit intégrer les connaissances élémentaires des génomes pour mieux en connaître le fonctionnement, la structure et la dynamique. Elle doit aussi préparer les applications technologiques à hautes performances qui s'annoncent et dont il sera plus particulièrement question dans le prochain paragraphe, c'est-à-dire les criblages à haute densité sur puces à A.D.N.

Trois axes ont été identifiés comme fondamentaux dans ce domaine :

- la maîtrise des gènes : il faut apprendre à les connaître, à les assembler pour pouvoir créer des variétés végétales plus performantes,

- la préservation des gènes : il faut préserver la biodiversité, réservoir des modifications génétiques du futur,

- la maîtrise microbiologique : il faut se rendre maître des agents pathogènes, notamment dans les processus de transformation et de conservation des produits, secteurs où les agents microbiologiques jouent un rôle majeur.

- La biochimie structurale des macromolécules biologiques

L'objectif est ici d'associer des structures tridimensionnelles à des fonctions spécifiques. Les technologies nouvelles comme l'imagerie à résonance magnétique (I.R.M.), la spectrographie de masse, la diffraction de rayons X ou de rayonnement synchrotron sont maintenant accessibles aux biologistes. Ces techniques permettent d'approcher les dynamiques des assemblages de ces macromolécules.

- L'étude des grandes fonctions des organismes

Elle concerne principalement la biologie du développement, la neurobiologie et la physiologie.

Dans ces domaines la souris va tenir une place éminente parmi les modèles expérimentaux. Compte tenu des avancées très importantes dans la modification contrôlée du génome de ce mammifère, on peut prévoir le développement d'une génétique dont l'ampleur et l'intérêt sont sans doute comparables à ceux qu'a connu la génétique de la drosophile dans les années 1930.

- La physiologie et la physiopathologie des micro-organismes

Ce domaine devrait être largement irrigué par le décryptage des génomes des micro-organismes dont les principales retombées devraient se faire dans le domaine du développement de nouveaux agents thérapeutiques.

b - Une technologie d'avenir : les puces à A.D.N.

Un des indices de l'importance de cette technologie réside sans doute dans le fait qu'il ne m'a jamais été possible, lors de mes missions préparatoires à ce rapport, de me faire présenter matériellement ces fameuses puces par les entreprises qui mènent une recherche très active dans ce domaine.

Comme le note MM. Michel Bellis et Pierre Casellas dans le numéro de novembre 1997 de la revue " Médecine/ Sciences ", " la puce à A.D.N. est une méthode révolutionnaire pour identifier et doser les constituants d'un mélange complexe d'A.D.N. ou d'A.R.N. grâce à l'hybridation en parallèle sur une centaine de milliers de microsurfaces greffées avec des sondes. Le développement industriel des puces à A.D.N. repose sur la combinaison des techniques de la micro-électronique, de la chimie, de la biologie moléculaire et de l'informatique. Leurs applications concernent tous les domaines de la génétique médicale, du séquençage du génome, à la recherche de mutations responsables de maladies génétiques et au développement de nouveaux médicaments.

La figure suivante extraite de la même revue ainsi que le texte explicatif, montre le schéma d'une puce à A.D. N. :

" Les oligonucléotides ou polynucléotides simple brin greffés sur la puce constituent les sondes dont le rôle est de détecter les cibles complémentaires, marquées par fluorescence, présentes dans le mélange complexe à analyser. Les sondes sont, soit déposées par une tête d'impression commandée par un robot, soit synthétisées in situ , uniquement pour les oligonucléotides. L'élément matériel principal de la puce à A.D.N. est l'unité d'hybridation (UH) qui a une adresse connue sur la puce et qui correspond, par exemple, à un gène indexé dans un catalogue. Après hybridation et lavage, le signal moyen de chaque unité d'hybridation est enregistré grâce à un microscope confocal. Enfin le traitement numérique du signal permet d'établir la concentration exacte des cibles. "

Comme le notent ces auteurs, " [...] la puce à A.D.N. en tant qu'objet technologique est le résultat dans sa forme la plus simple, du mariage des techniques de miniaturisation propres à l'informatique et de la chimie des nucléotides. "



Les applications actuelles de ces puces sont les suivantes :

- séquençage par hybridation : c'est l'une des applications les plus en pointe et un moteur de développement de ces puces,

- profil d'expression d'A.R.N.m,

- criblage de mutations.

Le marché des puces à A.D.N. est largement dominé par les firmes américaines Affymetrix, développant la technique de la photolithographie, et Synteni, utilisant le micropipetage.

Mais un grand nombre de sociétés s'y intéressent et essaient de développer des solutions alternatives concernant certains segments de la technologie, notamment la détection et le traitement du signal. On ne peut que se féliciter de constater que deux filiales du Commissariat à l'énergie atomique, CIS bio et le Laboratoire d'électronique et d'instrumentation (L.E.T.I.), soient très présentes en association dans ce domaine avec une technologie originale, l'adressage électrochimique.

Il y a un accord unanime pour considérer que les quelques réalisations déjà effectuées par ces puces illustrent leurs immenses potentialités auxquelles il est prédit un avenir qui serait semblable à celui de la P.C.R.

Il me semble qu'il est tout à fait souhaitable que l'exemple de CIS bio et du L.E.T.I. soit suivi par d'autres entreprises françaises afin de pouvoir détenir sinon l'ensemble, tout au moins une partie, du savoir faire en la matière. L'emploi de ces techniques seront certainement dans l'avenir routinier, à l'exemple actuel des techniques de P.C.R. Il ne faut pas oublier que le brevetage systématique de ces techniques permet d'envisager des retours sur investissements.

Les recherches pour accélérer la connaissance des différents génomes conduisent à mettre à contribution l'industrie de l'informatique dont certaines entreprises se rapprochent des acteurs de la filière agrochimique. Il en est ainsi par exemple de l'accord conclu entre Monsanto et I.B.M., cette dernière apportant une nouvelle génération d'algorithme d'analyse des génomes. Il se crée ainsi une nouvelle branche commune à l'informatique et à la biologie, la bio-informatique.

c - Le problème de la brevetabilité

Pendant des années, on a pu penser que les génomes échappaient à la protection par brevets, les arguments reposant en général sur la non brevetabilité du vivant. Il est de fait que cette argumentation s'est progressivement affaiblie. C'est ainsi qu'à partir de 1980 et la décision " Chakrabarty " de la Cour suprême des Etats-Unis on a breveté des espèces végétales, puis des micro-organismes et même des espèces animales, en l'occurrence des souris oncogènes.

Le problème de la brevetabilité des résultats de la recherche en biotechnologie s'est posée de façon de plus en plus aiguë au fur et à mesure que la lourdeur des investissements s'accroissait et que la concurrence s'exacerbait entre tous les protagonistes de cette recherche. Ce mouvement peut s'expliquer par le fait que le brevet accorde un droit exclusif à exploiter une invention pendant un laps de temps déterminé, ce qui permet au détenteur de ce droit de pouvoir espérer rentabiliser ses investissements.

L'importance des brevets concernant les plantes transgéniques peut se mesurer avec ce diagramme extrait d'une publication de l'I.N.I.S.T. de Nancy :



On voit qu'à partir de 1987, les brevets concernant les plantes transgéniques " décollent " littéralement pour devenir le premier secteur de publication de brevets.

Ce problème de la brevetabilité dans le domaine des biotechnologies est actuellement un problème de tout premier plan pour les industries semencières et agro-chimiques comme me l'ont confirmé tous mes interlocuteurs responsables d'entreprises de ce secteur.

On ne se livrera pas dans ce paragraphe à une analyse détaillée des systèmes de protection des inventions biotechnologiques. On évoquera seulement deux points : la position européenne et le problème de la comparaison des situations européenne et américaine en la matière.

- La position européenne

Le Parlement européen vient enfin, après dix ans de discussions, d'adopter un texte sur la protection juridique des inventions biotechnologiques. Le texte fait la distinction entre " découverte " et " invention ". Ainsi un gène en tant que tel n'est pas brevetable car ce n'est pas une découverte. Mais le même gène est brevetable s'il est isolé et cloné, par exemple dans un micro-organisme pour fabriquer une protéine recombinante, car il s'agit alors d'une invention. Comme pour tous les brevets, il faut aussi que la faisabilité de l'invention soit démontrée et que les modalités de sa mise en oeuvre soient décrites.

L'ensemble des dispositions adoptées par le Parlement européen rapproche de façon assez sensible les positions européennes de celles en vigueur aux Etats-Unis. Mais un certain nombre de différences subsistent et représentant un avantage pour nos concurrents américains comme me l'ont exposé notamment les responsables de la coopérative Limagrain.

- La comparaison des situations européenne et américaine.

Avant d'évoquer les situations comparées des deux ensembles, on notera la prédominance des Etats-Unis dans le domaine des plantes transgéniques comme le montre le tableau élaboré d'après la publication de l'I.N.I.S.T. déjà citée :

	Etats-Unis	Europe	Japon	Reste du Monde	total
Brevets publiés par zone	49 %	31 %	14 %	6 %	100

En matière de brevets deux problèmes font difficulté : une opposition sur le caractère brevetable des variétés végétales et des séquences de gènes; l'existence de dispositions juridiques et de procédures plus efficaces pour les industriels américains dans les domaines soumis au brevet.

Une opposition sur le caractère brevetable des variétés végétales et des séquences de gènes

En Europe, les variétés végétales ne sont pas brevetables mais sont soumises au régime de protection du certificat d'obtention végétale (C.O.V.). Ce mécanisme garantit l'exemption de recherche c'est-à-dire l'accès au patrimoine génétique comme source d'enrichissement de la sélection variétale.

Aux Etats-Unis, le choix est notamment offert entre une protection de type C.O.V., le Plant variety protection certificate , et une protection par brevet d'invention, l' Utility patent . Ce dernier est utilisé de façon croissante par les industriels américains pour s'opposer au privilège de l'agriculteur et à l'exemption de recherche. Cela leur permet ainsi d'interdire l'utilisation du produit breveté à des fins de recherche. Cette interdiction porte sur l'ensemble du génome d'une variété brevetée ou contenant un gène d'intérêt breveté. Cela empêche aussi finalement de ce fait d'améliorer des invention brevetées, source indéniable de progrès.

Il faut noter à cet égard que les Etats-Unis étant le seul pays à présenter cette exception, il semble indispensable d'obtenir sur ce point une harmonisation internationale dans le cadre des futures négociations de l'Organisation mondiale du commerce.

Un autre problème réside dans le fait qu'aux Etats-Unis, le critère d' utility , que l'on peut traduire par " applicabilité industrielle " ne semble pas suffisant pour faire obstacle à la brevetabilité de séquences d'A.D.N. même si leur rôle est uniquement de servir de sonde de recherche. Par contre l'Europe s'en tient au fait qu'un gène n'est brevetable que si l'on en décrit la fonction.

Cette formulation semble bien en effet exclure du champ de la brevetabilité les séquences dont l'utilité se limite à être des outils de recherche sans finalité clairement exposée, cette position étant motivée par le souci de ne pas décourager la recherche en instituant une sorte de " sous-brevet " qui contraindrait le véritable inventeur.

Il convient de noter que ces deux limitations à la brevetabilité du matériel végétal et des inventions biotechnologiques ont été récemment réaffirmées par la profession semencière française.

L'existence de dispositions juridiques et de procédures plus efficaces pour les industriels américains dans les domaines soumis au brevet

- Le droit au brevet

Il y a là une différence fondamentale puisque le droit américain accorde un brevet au premier inventeur ( first-to-invent ) alors que l'Europe et le reste du monde confèrent le droit au premier déposant ( first-to-file ).

- Le délai de grâce

Celui-ci m'a été très souvent signalé par mes interlocuteurs comme constituant un avantage important pour les demandeurs souhaitant une protection par brevet aux Etats-Unis, et donc, au premier chef, pour les industriels américains.

Ce système permet le dépôt d'une demande de brevet bien qu'une publication ait été réalisée antérieurement à cette demande. Même si ce délai est limité à un an, il constitue un avantage certain par rapport à la situation européenne où une telle publication antérieure est destructrice du brevet en général.

Cette situation apparaît d'autant plus avantageuse que les chercheurs sont de plus en plus incités à publier très rapidement leurs découvertes et leurs travaux compte tenu du climat d'intense concurrence qui s'est installé dans ce secteur de la science.

- La publication des demandes de brevets

Les demandes de brevets sont en règle générale publiées en Europe dix-huit mois après leur dépôt. Aux Etats-Unis celles-ci ne sont publiées qu'après la délivrance du brevet. Jusqu'à la délivrance la demande reste donc secrète, ce qui constitue pour les industriels européens un handicap majeur en matière de veille technologique et concurrentielle.

- La durée de la procédure

En Europe, la procédure de délivrance est en moyenne plus longue qu'aux Etats-Unis : de quatre à cinq ans contre deux à trois ans.

Il s'avère au total que la délivrance d'un brevet est, aux Etats-Unis, très facilitée par rapport à la situation prévalent en Europe, ce qui désavantage l'industrie européenne dans sa globalité. Cette situation amène ainsi un certain nombre d'entreprises européennes, dont des françaises, à présenter des demandes de brevets aux Etats-Unis. C'est ainsi qu'en 1996 sur les 4 844 brevets accordés, le Patent and trademark office (P.T.O.) a accepté 149 demandes d'origine française.

Il me semble donc nécessaire que l'Europe, sans renoncer à ses principes éthiques et à un certain nombre de dispositions comme le C.O.V., puisse affronter ses concurrents d'Outre-Atlantique à armes égales.

Il sera indispensable de poser ce problème à l'échelon de l'Organisation mondiale du commerce. Dans cette enceinte, la plus grande vigilance devra être observée pour que les solutions visant à obvier à ces déséquilibres ne se fassent pas au détriment des intérêts européens et encore moins de ses principes éthiques.

Au delà des différences de procédures et de législation entre les Etats-Unis et l'Europe, il semble, comme vient de le signaler le Conseil économique et social, qu'il y ait un problème en France d'utilisation de cette arme essentielle, stratégique, qu'est le brevet dans la compétition internationale. Il semble indispensable que cette situation change : elle exige peut-être une réforme de notre système d'attribution de ces brevets ainsi certainement qu'un abaissement du coût d'établissement ainsi qu'une obligation de publier les séquences.

d - Le problème des structures de recherche

J'ai déjà évoqué ce problème en soulignant qu'aux Etats-Unis la recherche de pointe en biotechnologie est de plus en plus le fait de petites entreprises créées à l'initiative de chercheurs indépendants ou enseignants d'une Université. Ce type de structure présente l'avantage de permettre une grande liberté de recherche et d'inventivité, éléments indispensables pour permettre des percées conceptuelles.

Il est patent que ce type d'entreprise a toujours eu du mal à s'implanter en France. Outre les raisons avancées par M. Alain Coleno et rappelées supra , les causes de cette situation sont assez bien connues : moindre goût du risque en France qu'aux Etats-Unis, existence des grands organismes de recherche, moindre influence des universités de ce fait en France par rapport aux Etats-Unis et enfin difficultés propres au statut d'un certain nombre de candidats potentiels à la création de ces entreprises.

La moindre appétence pour le risque ne peut certainement pas être supprimée du jour au lendemain, mais un certain nombre de mesures peuvent être prises afin de remédier à certains des blocages existants.

C'est le sens des mesures que le Premier ministre vient d'annoncer en déclarant aux récentes Assises de l'innovation qu'" une politique de l'innovation doit s'accompagner d'une modification profonde des relations entre l'Etat et les acteurs du processus de production et de création ", M. Christian Pierret, secrétaire d'Etat à l'industrie déclarant, quant à lui, qu'il n'y a " pas d'esprit d'entreprise sans goût du risque et sans rémunération ". M. Claude Allègre, ministre de l'éducation nationale, de la recherche et de la technologie a annoncé, lors de son audition, qu'une loi serait présentée à la fin de l'année 1998 au Parlement afin de " faciliter pour les chercheurs la création d'entreprise, la participation aux conseils d'administration des entreprises et d'une façon générale la modification du statut des chercheurs, car, actuellement nous sommes dans une situation absurde ".

Concernant la rémunération des capitaux, le gouvernement a déjà engagé trois initiatives : nouveau régime des reports d'imposition des plus-values réinvesties dans les P.M.E. innovantes, bons de souscription des parts de créateur d'entreprise et statut fiscal favorable des contrats dits " DSK ".

D'autres mesures destinées à encourager la prise de risques ont été envisagées :

- possibilité pour les chercheurs de partager leur temps entre laboratoires privés et publics;

- mise en place d'un fonds d'amorçage d'un montant annuel de 100 millions de francs intervenant sur la phase initiale des projets innovants avant le recours au capital-développement;

- reconduction sur cinq ans des crédits d'impôt recherche; nouveau statut des actions à statut privilégié, dites stock options ;

- extension du système de bons de souscription des parts de créateurs d'entreprise aux entreprises de moins de quinze ans, contre moins de sept ans aujourd'hui.

Certes ces mesures ne bénéficieront naturellement pas qu'aux entreprises de biotechnologie. Elles seront cependant peut-être susceptibles, à terme, de modifier dans un sens positif le paysage de ce secteur et encourager fortement la création de ces entreprises innovantes qui font cruellement défaut à notre pays.

Il convient maintenant d'examiner la situation de la France dans ce secteur hautement stratégique de la génomique.