II. ANTICIPER ET LIMITER LES PÉNURIES DE MÉDICAMENTS
A. DES PÉNURIES QUI SE MULTIPLIENT ET REPRÉSENTENT UN DANGER POUR LES PATIENTS
1. S'accorder sur la définition de « pénurie de médicaments » à l'échelle de l'Union
a) Une définition européenne qui ne s'applique qu'en cas de crise sanitaire
Il n'existe pas aujourd'hui de définition de la pénurie 13 ( * ) de médicaments à l'échelle européenne qui ne soit pas liée directement à une situation d'urgence de santé publique, telle que définie par le futur règlement européen concernant les menaces transfrontières graves pour la santé 14 ( * ) 15 ( * ) actuellement en cours d'adoption. C'est uniquement dans ce cadre que le règlement (UE) n° 2022/123 du Parlement européen et du Conseil du 25 janvier 2022 - relatif à un rôle renforcé de l'Agence européenne des médicaments dans la préparation aux crises et la gestion de celles-ci en ce qui concerne les médicaments et les dispositifs médicaux 16 ( * ) - définit la pénurie comme une situation dans laquelle l'offre d'un médicament qui est autorisé et mis sur le marché dans un État membre ne répond pas à la demande de ce médicament au niveau national, quelle qu'en soit la cause.
Ce règlement a été adopté à la suite de la pandémie de COVID-19. Or, les pénuries de médicaments sont devenues un problème chronique et ne sont pas nécessairement associées à une crise sanitaire.
b) La définition française pourrait servir de référence
En 2018, seuls trois États membres dont la France avaient indiqué à la Commission qu'ils disposaient d'une définition légale de la pénurie ou de la rupture d'approvisionnement.
En France, la rupture d'approvisionnement est définie par le décret n° 2012-1096 du 28 septembre 2012 relatif à l'approvisionnement en médicaments à usage humain comme l'incapacité pour une pharmacie de dispenser un médicament à un patient dans un délai de 72 heures, après avoir effectué une demande d'approvisionnement auprès de deux entreprises exerçant une activité de distribution de médicaments. Ce délai de 72 heures peut être réduit à l'initiative du pharmacien en fonction de la compatibilité avec la poursuite optimale du traitement du patient. Cette rupture d'approvisionnement peut être imputable notamment à une rupture de stock, définie par le décret 2016-993 du 20 juillet 2016 relatif à la lutte contre les ruptures d'approvisionnement de médicaments comme l'impossibilité de fabriquer ou d'exploiter un médicament.
Les rapporteurs estiment qu'il est indispensable de définir à l'échelle de l'Union la notion de pénurie ou de rupture d'approvisionnement dans un cadre général qui ne soit pas lié à une situation d'urgence sanitaire. Une fois la situation de pénurie ou de rupture d'approvisionnement constatée, des actions pourront alors être entreprises.
2. Des pénuries de plus en plus nombreuses
a) Hausse du nombre de ruptures d'approvisionnement pour les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur en France
(1) Les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur : une notion française qui n'a pas d'équivalent à l'échelle de l'Union
Un arrêté du 27 juillet 2016 17 ( * ) fixe la liste des classes thérapeutiques contenant des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur (MITM) . Ces médicaments ou classes de médicaments sont ceux pour lesquels une interruption de traitement est susceptible de mettre en jeu le pronostic vital des patients à court ou moyen terme, ou représente une perte de chance importante pour les patients au regard de la gravité ou du potentiel évolutif de la maladie.
Les textes ne comportent pas une liste officielle des MITM . Chaque industriel a donc la responsabilité de classer ses propres produits dans les différentes classes thérapeutiques, classement qui entraîne un certain nombre d'obligations, notamment en matière de stocks. L'Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM) estime à 6 000 le nombre de MITM, ce qui est considérable.
Pour l'organisation professionnelle des entreprises du médicament (LEEM), les MITM représentent plus de 40 % de la pharmacopée ce qui est beaucoup pour une action efficace. Les entreprises estiment préférable de promouvoir la notion de médicaments d'intérêt sanitaire et stratégique (MISS) qui correspond aux médicaments pour lesquels une rupture d'approvisionnement entraîne un risque vital et immédiat pour les patients souffrant d'une pathologie grave, et cela en l'absence d'alternative thérapeutique recommandée par les autorités sanitaires. Le LEEM estime que les MISS représenteraient 10 à 15 % de la pharmacopée.
Au niveau européen, le règlement (UE) n° 2022/123 prévoit l'établissement d'une liste des principaux groupes thérapeutiques de médicaments nécessaires aux soins d'urgence afin de contribuer à la préparation des listes de médicaments qui seront considérés comme critiques en cas d'urgence de santé publique. En dehors de ce scénario d'urgence, il n'est pas prévu de liste de médicaments qui seraient considérés comme critiques ou d'intérêt thérapeutique majeur.
(2) Une hausse des ruptures d'approvisionnement réelle dont l'ampleur doit être nuancée
L'ANSM, qui est chargée de recenser les ruptures d'approvisionnement effectives ou potentielles, constate une hausse continue du nombre de médicaments signalés comme souffrant de telles ruptures, nombre qui est passé de 44 en 2008 à 404 en 2013, puis, après une période de stabilité, de 405 en 2016 à 1200 en 2019. En 2020, le nombre de signalements a été de 2 400 et, en 2021, de 2 160 du fait de la pandémie de COVID-19.
Ces chiffres doivent néanmoins être nuancés pour tenir compte de l'évolution de la législation qui a renforcé en 2012 et 2016 les obligations des titulaires d'AMM en matière de signalement et l'ANSM estime que les alertes ne sont pas proportionnelles aux ruptures effectives.
L'Ordre national des pharmaciens, qui a mis en place un outil nommé « DP-Ruptures » déployé dans 15 376 officines pour leur permettre de signaler les ruptures d'approvisionnement, constate également une hausse du nombre de ruptures d'approvisionnement. Sur la base de 13 000 médicaments en circulation en France, il considère qu'il y a une rupture sur un médicament si au moins 1 000 officines ont fait une déclaration de manque dans le mois. Sur cette base, ce sont environ 1,5% à 2% des médicaments en moyenne qui connaissent actuellement des tensions d'approvisionnement en France.
Les principales plateformes françaises permettant de suivre la disponibilité des médicaments
Trois plateformes, relativement complémentaires, sont utilisées en France.
Trustmed est la plateforme lancée par l'ANSM pour permettre aux titulaires d'AMM de déclarer une rupture ou un risque de rupture en remplissant un formulaire en ligne. Cette plateforme permet non seulement d'améliorer la collecte des données de signalement des ruptures de stock, mais aussi d'informer les patients et les professionnels de santé des actions mises en oeuvre pour pallier ces ruptures. La création d'une procédure en ligne a permis de standardiser l'information, ce qui en facilite le traitement.
TRACStocks a été développée par les entreprises du médicament (LEEM), l'association « Générique, même médicament » (Gemme) et les laboratoires des médicaments d'importation parallèle (LEMI), dans le but d'optimiser la gestion des stocks de médicaments et de répondre aux demandes de l'ANSM.
DP-Ruptures est un logiciel développé par l'Ordre des pharmaciens pour suivre les ruptures d'approvisionnement. Si une rupture est constatée dans au moins 5% des pharmacies équipées de ce logiciel, la déclaration est répertoriée dans la synthèse des déclarations de ruptures d'approvisionnement sur le portail DP-Ruptures. Un signal est alors transmis au laboratoire exploitant ainsi qu'aux autorités sanitaires, dont l'ANSM. En retour, les pharmaciens ont accès à des informations relatives à l'approvisionnement du médicament, à savoir les dates de retour envisagées ou les éventuels médicaments alternatifs à utiliser. Ils sont ainsi en mesure de renseigner les patients.
b) Une hausse corroborée par les pharmaciens à l'échelle de l'Union
Le Groupement pharmaceutique de l'Union européenne a réalisé en 2019 une étude 18 ( * ) sur les pénuries de médicaments auprès des pharmaciens de 22 États membres auxquels s'ajoutent la Norvège et le Royaume-Uni. Dans le cadre de cette étude, il est considéré qu'il y a pénurie de médicaments chaque fois qu'une pharmacie a été dans l'incapacité, éventuellement temporaire, de fournir aux patients le médicament demandé en raison de facteurs indépendants de sa volonté, ce qui a nécessité la délivrance d'un traitement alternatif, voire l'arrêt d'un traitement en cours.
L'étude montre tout d'abord que ce problème affecte de manière plus importante chaque année tous les États membres. Tous les pays répondants ont en effet connu des pénuries de médicaments dans les pharmacies au cours des 12 derniers mois, et dans 87% d'entre eux la situation s'est aggravée par rapport à 2018.
Dans 67% des pays ayant répondu, plus de 200 médicaments étaient répertoriés comme étant en rupture d'approvisionnement au moment de l'enquête, cinq pays indiquant qu'il y avait même plus de 400 médicaments en rupture d'approvisionnement.
c) Des pénuries qui touchent davantage les médicaments anciens
L'ANSM estime que les pénuries concernent majoritairement des médicaments commercialisés depuis longtemps, dont le brevet est généralement tombé dans le domaine public. Or ces médicaments restent indispensables pour traiter certaines pathologies. C'est le cas notamment des problèmes cardiovasculaires ou des infections respiratoires. En oncologie, les médicaments anciens tels que le méthotréxate ou le fluorouracile restent également indispensables pour certains protocoles.
3. Des pénuries aux lourdes conséquences
a) Des conséquences graves pour la santé des patients
Ces pénuries peuvent avoir de graves conséquences sur la santé des patients, entraînant des pertes de chance et des décès prématurés. L'association UFC-Que choisir, dans une étude de novembre 2020 sur les pénuries de médicaments 19 ( * ) , cite le cas de l'arrêt de production du traitement BCG ImmuCyst, par Sanofi en 2019 20 ( * ) , qui a entraîné une hausse du nombre de récidives du cancer de la vessie et un plus grand nombre d'ablations totales de cet organe. Ces pénuries peuvent également conduire à la mise en place d'un traitement d'une efficacité inférieure ou moins bien toléré par le patient. Enfin, les pharmaciens des États membres qui ont répondu à l'enquête du Groupement pharmaceutique de l'Union européenne ont indiqué qu'ils constataient que les pénuries de médicaments étaient source de détresse et de désagréments pour les patients, au-delà de l'impact sur leur pathologie.
b) Des pénuries qui ont un coût
Ces pénuries ont tout d'abord un coût pour les finances publiques. Au temps consacré par les agents hospitaliers à rechercher des solutions pour garantir un approvisionnement suffisant, il faut ajouter les frais liés à une nouvelle consultation médicale pour la délivrance d'un médicament équivalent dans les États où les pharmaciens ne sont pas autorisés à effectuer une substitution. En outre, les traitements alternatifs peuvent être plus onéreux.
Par ailleurs, les pénuries ont également un coût pour les pharmaciens. L'étude réalisée par le Groupement des pharmaciens de l'Union européenne montre en effet que le temps consacré par les pharmacies à la lutte contre les pénuries est passé de 5,6 heures par semaine en 2018 à 6,6 heures par semaine en 2019.
4. Des causes multiples qui compliquent la lutte contre les pénuries
L'ANSM a précisé aux rapporteurs les causes des signalements des pénuries de médicaments en 2018. Celles-ci sont multiples et liées aux évènements suivants :
- dans 11% des cas, des retards de fabrication ou des pannes d'outil de production ;
- dans 15% des cas, des problèmes d'approvisionnement en amont ou des difficultés pour assurer le conditionnement ;
- dans 35% des cas, une production insuffisante ou une hausse de la demande ;
- dans 9% des cas, une non-conformité des lots produits ;
- dans 25% des cas, une modification de l'AMM qui nécessite de revoir les modalités de production ou d'étiquetage.
Un rapport 21 ( * ) de l'Inspection générale des affaires sociales (IGAS) et du Conseil général de l'économie (CGE) sur les vulnérabilités d'approvisionnement en produits de santé, remis au Commissariat général au plan distingue trois principales sources d'insuffisance dans la fourniture de médicaments. La première est le défaut qualité : la production n'atteint pas les objectifs en termes de conformité technique ou de délais prévus, ce qui peut résulter de causes internes tels qu'un défaut de l'appareil de production ou une erreur humaine, ou de causes externes comme la défaillance d'un fournisseur. La deuxième consiste en des arrêts de fabrication pour cause de rentabilité insuffisante. Enfin, la troisième peut tenir à une erreur de prévision de la demande ou à une restriction d'accès au marché pour des raisons réglementaires.
Cette analyse confirme qu'il faut agir dans plusieurs directions pour limiter ces pénuries.
5. Des pharmaciens qui n'ont pas toujours les compétences réglementaires pour répondre aux besoins des patients
Au sein des États membres, selon les législations en vigueur, les pharmaciens disposent de plus ou moins de marges de manoeuvre pour répondre à la demande des patients en cas de rupture d'approvisionnement.
L'étude du Groupement pharmaceutique de l'Union européenne montre que, dans 79% des 24 États ayant participé à l'étude, la substitution par un médicament générique est autorisée. En revanche, l'approvisionnement du même médicament auprès d'autres sources autorisées, comme d'autres pharmacies, n'est autorisé que dans 63 % de ces États.
B. LA NÉCESSITÉ D'UNE ACTION RÉSOLUE DANS LA LUTTE CONTRE LES PÉNURIES A L'ÉCHELLE DE L'UNION
L'article 81 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain 22 ( * ) prévoit uniquement que « le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament ainsi que les distributeurs de ce médicament mis sur le marché de façon effective dans un État membre assurent, dans la limite de leur responsabilité respective, un approvisionnement approprié et continu de ce médicament pour les pharmacies et les personnes autorisées à délivrer des médicaments de manière à couvrir les besoins des patients de l'État membre concerné ». Aucune obligation précise ou de sanction en cas de manquement ne sont donc prévues.
Dans sa stratégie pharmaceutique pour l'Europe, la Commission évoque la possibilité de mettre en place des actions plus volontaristes, à l'issue d'un dialogue structuré sur la sécurité de l'approvisionnement en médicaments impliquant notamment les associations de patients et les entreprises du médicament. Les résultats de cette démarche n'ont pas été publiés pour le moment mais la Commission a d'ores et déjà évoqué des mesures législatives qui pourraient consister à « imposer des obligations plus strictes à l'industrie afin de garantir l'approvisionnement en médicaments, la notification plus précoce des pénuries et des retraits, une transparence accrue des stocks tout au long de la chaîne d'approvisionnement et un renforcement du rôle de coordination de l'EMA dans le suivi et la gestion des pénuries ».
Les rapporteurs estiment qu'un certain nombre de réponses doivent être élaborées.
1. La mise en place d'un système d'information permettant d'anticiper et de recenser les pénuries
D'après l'étude réalisée par le Groupement pharmaceutique de l'Union européenne, dans 25 % des pays ayant répondu à l'étude, il n'existe toujours pas de système de notification des pénuries pouvant être utilisé par les pharmaciens, bien que ceux-ci soient généralement les premiers à constater ou pouvoir anticiper les difficultés d'approvisionnement.
En France, les décrets n° 2012-1096 du 28 septembre 2012, n° 2016-993 du 20 juillet 2016 et n° 2021-349 du 30 mars 2021 ont renforcé les obligations d'information des titulaires d'AMM qui doivent désormais informer l'ANSM non seulement lorsqu'ils constatent une rupture d'approvisionnement d'un MITM mais également lorsqu'ils anticipent une telle rupture d'approvisionnement.
En période d'urgence sanitaire, le règlement (UE) n° 2022/123 prévoit une obligation d'information pour les médicaments identifiés comme critiques en cas d'urgence de santé publique. Une plateforme européenne de surveillance des pénuries doit être créée à cet effet et devrait être opérationnelle en 2025. Elle permettra aux autorités compétentes des États membres et aux titulaires d'AMM de communiquer des informations pertinentes sur l'état des stocks. C'est l'EMA qui est en charge de piloter ce projet pour lequel les principales difficultés sont la standardisation des données et les différences des niveaux de maturité des plateformes mises en place par les États membres alors que les données collectées doivent être harmonisées, lisibles et interopérables. Les titulaires d'AMM sont par ailleurs tenus de désigner un point de contact unique ( Shortage Point Of Contact ou SPOC) qui informera l'EMA de l'approvisionnement et de la disponibilité des médicaments critiques identifiés dans le contexte d'une urgence de santé publique.
Les rapporteurs considèrent qu' une telle plateforme doit également gérer les pénuries hors période d'urgence sanitaire en ciblant d'abord les médicaments les plus critiques . Elle pourrait s'appuyer sur le réseau SPOC. L'EMA estime toutefois qu'il s'agit davantage d'organiser la collaboration entre États membres plutôt que de centraliser la gestion des pénuries à l'échelle européenne : une telle plateforme permettrait en effet de connaître les stocks des États membres pour pouvoir organiser des solutions bipartites. L'EMA a précisé aux rapporteurs que la plateforme mise en place pour suivre les stocks de médicaments critiques en cas d'urgence de santé publique pourrait parfaitement servir dans un cadre plus global. Pour sa part, l'ANSM estime qu'il est nécessaire de disposer le plus tôt possible d'informations sur la situation sanitaire pour pouvoir garantir la couverture des besoins.
2. La définition d'une liste de médicaments critiques
Pour une action efficace, il est nécessaire de cibler parmi les médicaments sur le marché ceux qui doivent être considérés comme critiques. Or les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur au sens de la législation française sont trop nombreux : environ 6 000 références.
Le règlement n° 2022/123 prévoit que le groupe de pilotage sur les pénuries de médicaments établit une liste des principaux groupes thérapeutiques de médicaments qui sont nécessaires aux soins dans le cadre d'une urgence de santé publique, sans pour autant préciser les règles d'établissement de cette liste.
Les rapporteurs estiment nécessaire de définir une méthodologie rigoureuse pour établir une liste de médicaments critiques qui feront l'objet d'une surveillance particulière , en adéquation avec les besoins des patients. La liste ainsi établie permettra de guider l'action publique.
Dans leur rapport, l'IGAS et le CGE proposent une méthodologie intéressante, dont la Commission européenne pourrait s'inspirer, consistant à croiser deux catégories de données. Dans un premier temps, il s'agit d'identifier avec des cliniciens l'intérêt thérapeutique majeur et le caractère irremplaçable de certains médicaments, ce qui permet d'évaluer leur criticité clinique . Dans un second temps, les données ainsi obtenues seraient croisées avec les caractéristiques de vulnérabilité des chaînes de production de ces produits, en prenant en compte le nombre d'exploitants, de fournisseurs et de sites de production ainsi que la localisation de la fabrication des principes actifs et des produits finis, analyse qui permettrait d'évaluer la criticité industrielle . Cette méthode semble correspondre à la vision de l'EMA qui, lors de son audition, a mentionné l'intérêt thérapeutique, les alternatives en Europe et la vulnérabilité de la chaîne d'approvisionnement comme critères à prendre en compte pour établir une liste de médicaments critiques.
Pour l'association Mieux prescrire, il est nécessaire que les laboratoires communiquent avec les pouvoirs publics sur la chaîne de fabrication pour s'assurer que les critères liés à la criticité industrielle sont bien pris en compte, ce qui suppose une certaine transparence de la part des titulaires d'AMM.
Cette liste devrait être établie sous l'autorité de l'EMA, en coopération avec les autorités compétentes des États membres, puis approuvée par la Commission et les États membres par le biais d'un acte d'exécution.
Les autorités compétentes des États membres devront ensuite faciliter la circulation de ces médicaments d'un État membre à l'autre en adaptant, en cas de rupture d'approvisionnement, certains critères de l'autorisation de mise sur le marché qu'elles ont délivrée. En effet, les médicaments les plus fréquemment en rupture sont des médicaments anciens dont les AMM ont été délivrées par des autorités nationales. Or, ces AMM fixent un certain nombre de critères à respecter relatifs au nombre de médicaments par boîte ou au conditionnement qui peuvent être différents d'un État membre à l'autre.
3. Pour une réglementation permettant de limiter les difficultés d'approvisionnement
a) Les modifications des autorisations de mise sur le marché (AMM)
Des contraintes réglementaires peuvent générer un défaut de l'offre. En effet, lorsque pour répondre à la demande, un fabricant doit modifier sa chaîne de fabrication et avoir recours à de nouveaux outils ou de nouveaux sites industriels, il sort du cadre de son autorisation initiale de mise sur le marché et doit solliciter une modification de celle-ci auprès de l'autorité compétente.
La Commission estime qu'il est nécessaire de simplifier la gestion des modifications d'AMM . Dans leur rapport sur les pénuries de médicaments, l'IGAS et le CGE évoquent les principes de bonne gestion du cycle de vie du médicament adoptés par le Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain (ICH). Dénommés ICH Q12 et approuvés en 2019, ces principes introduisent la notion de « caractéristiques définies » du processus de fabrication, qui sont les seules à être fixées dans le cadre de l'AMM, les autres informations relatives à la fabrication étant uniquement vérifiées par le système qualité de l'industriel. Dès lors, pour effectuer une modification dans le processus de production, l'industriel demande l'accord de l'autorité compétente et évalue ensuite l'impact de ces changements sur les caractéristiques définies. Une modification d'AMM n'est nécessaire qui si celles-ci sont affectées.
Les principes de l'ICH Q12 s'appliquent aux médicaments pour lesquels une demande d'AMM a été déposée depuis 2020. Le rapport de l'IGAS et du CGE recommande d'expérimenter leur mise en oeuvre en France dans le cadre réglementaire national actuel.
Les rapporteurs estiment qu' une réflexion doit être engagée pour simplifier les procédures de modifications des AMM , si besoin en s'inspirant des principes ICH Q12. Toutefois, cette simplification ne doit pas se faire au détriment de la sécurité des patients.
Les différentes procédures d'autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments
Trois critères sont appréciés pour la délivrance d'une AMM : la qualité, la sécurité dans des conditions normales d'emploi, et l'efficacité thérapeutique. L'autorisation de mise sur le marché ne peut être délivrée qu'à un demandeur établi dans un État membre de l'Union ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen. Elle a une durée de cinq ans.
La délivrance d'une AMM suit l'une des procédures définies par le règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne des médicaments 23 ( * ) .
On peut distinguer :
- la procédure centralisée au niveau communautaire mise en oeuvre par l'EMA : cette procédure est obligatoire pour certains médicaments dont la liste est précisée dans le règlement (CE) n° 726/2004 ;
- la procédure de reconnaissance mutuelle pour les médicaments commercialisés dans au moins un État membre : lorsque le médicament a déjà bénéficié d'une autorisation dans un État membre, la procédure de reconnaissance mutuelle peut être utilisée pour étendre l'autorisation initiale aux autres États membres ;
- la procédure décentralisée permettant de déposer une demande concernant plusieurs États membres : l'un d'entre eux devient alors État de référence pour réaliser l'évaluation et, si celle-ci est concluante, elle le sera pour l'ensemble des États membres ;
- les procédures nationales : de moins en moins utilisées aujourd'hui, elles perdurent toutefois pour la commercialisation du médicament dans un seul État membre. C'est l'ANSM qui est en charge de cette procédure en France.
b) L'information numérique des patients
Le conditionnement des médicaments reste une source essentielle d'informations pour le patient. Ce conditionnement comprend la notice, qui contient l'ensemble des informations nécessaires pour une utilisation correcte du médicament en toute sécurité, le conditionnement secondaire, c'est-à-dire l'emballage du médicament dont l'étiquetage comprend également des informations, et enfin le conditionnement primaire qui est en contact direct avec le médicament.
Le Gemme, qui représente les professionnels et industriels français du médicament générique et du médicament biosimilaire, a indiqué aux rapporteurs qu'il est très rare que des difficultés d'approvisionnement frappent l'ensemble des États membres de l'Union en même temps. Dès lors, la solution serait de faciliter la libre circulation d'un État membre à l'autre de certains médicaments, notamment les plus critiques, en fournissant les informations contenues dans la notice et sur le conditionnement secondaire par voie électronique. Le pharmacien pourrait éventuellement être chargé d'imprimer ces documents pour le patient. Ces notices électroniques pourraient être enrichies des informations et pictogrammes propres à chaque État membre et d'ordinaire affichés sur le conditionnement secondaire.
Les rapporteurs considèrent qu'en cas de rupture d'approvisionnement de médicaments critiques, ces notices numériques pourraient être utilement établies. Pour autant, elles ne sont pas favorables à leur généralisation.
4. Des procédures d'achat qui doivent permettre aux titulaires d'AMM de faire face à la demande
Les conditions de passation des marchés publics doivent être adaptées pour prévenir toute rupture d'approvisionnement.
Tout d'abord, des appels d'offres établis en amont avec davantage de précisions relatives aux quantités demandées permettront aux industriels d'ajuster leur offre en conséquence. La Commission devra proposer des recommandations pour la rédaction des appels d'offres afin de limiter les risques de pénuries liées à une demande mal anticipée.
La nécessité de maîtriser les dépenses publiques a poussé les acheteurs publics à proposer des appels d'offres avec des volumes d'achat de plus en plus conséquents. Le plus souvent, dans le but d'obtenir un meilleur prix, un seul fournisseur est retenu. Dès lors, les concurrents intègrent cette donnée dans leurs prévisions de production et en cas de défaillance du fournisseur retenu, les autres fournisseurs se trouvent dans l'impossibilité de le suppléer. La situation se complique encore lorsque le fournisseur retenu dispose d'une part de marché particulièrement importante au niveau européen ou mondial. Dans ce cas, il est quasiment impossible pour un fournisseur remplaçant de fournir les mêmes quantités dans un délai raisonnable.
Ainsi, le recours à des marchés publics pour l'approvisionnement en médicaments dont le brevet est tombé dans le domaine public ne favorise pas le maintien en activité des sites de production des concurrents qui ne sont pas retenus. Il génère, selon que l'on soit titulaire du marché ou non, une hausse ou une chute brutale de la production nécessitant une redéfinition des moyens industriels qui n'est pas compatible avec un approvisionnement fluide et anticipé.
En conséquence, si les marchés publics doivent permettre d'obtenir le meilleur prix pour une quantité définie de médicaments, ils ne doivent pas pour autant mettre en cause la sécurité de l'approvisionnement. Dès lors, pour limiter les risques, les appels d'offres pourraient prévoir la désignation de plusieurs fournisseurs. De plus, un critère d'attribution lié à la sécurité des approvisionnements pourrait être pris en compte. Plus généralement, les rapporteurs estiment que la Commission européenne ne devrait pas favoriser les appels d'offres trop importants lancés par plusieurs États membres pour des médicaments matures dans le seul but de faire diminuer leur prix. Les objectifs et la dimension des appels d'offres doivent en effet être revus afin de sécuriser les approvisionnements et de préserver des solutions alternatives en cas de défaillance du titulaire du marché.
5. Une meilleure gestion du risque qualité
Il appartient aux titulaires d'AMM d'identifier les risques qualité liés à leur production. Des procédures d'analyse systématique des risques doivent ainsi être mises en place en vue d'élaborer des plans de continuité d'activité en conséquence.
a) Le risque interne
Le risque qualité interne concerne le processus de fabrication au sein de l'entreprise : plus celui-ci est complexe, plus le risque est élevé. Or un défaut de fabrication entraîne la non-conformité du lot de médicaments produits qui ne pourront pas être mis sur le marché.
Le processus de fabrication doit être défini dans le dossier déposé pour obtenir l'AMM. Depuis 2011, ce processus doit répondre à la ligne directrice ICH Q8 établie par le Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain, ligne directrice qui met en oeuvre le principe de « qualité dès la conception » ( Quality by design ) dans la fabrication du médicament. Cette approche permet d'optimiser la stratégie de contrôle des médicaments produits par une meilleure compréhension des processus de fabrication dans la mesure où ICH Q8 a permis de préciser le type d'informations exigées dans les dossiers d'AMM pour démontrer la connaissance des facteurs ayant un impact sur la qualité du produit. Toutefois, ces lignes directrices ne s'appliquent pas à la production des médicaments les plus anciens, car elles n'étaient pas en vigueur au moment de leur AMM.
La maintenance de l'outil de production est également indispensable pour assurer une production régulière. De nombreuses normes et lignes directrices précisent les règles à respecter en la matière.
L'ANSM estime à 11% les ruptures d'approvisionnement résultant de retards de fabrication et à 9 % celles résultant d'une non-conformité des lots produits. Les problèmes de qualité interne expliqueraient donc 20 % des ruptures d'approvisionnement, si l'on comptabilise les ruptures liées aux retards de fabrication et aux non-conformités des lots produits.
Dès lors, il est essentiel que les entreprises développent un système de qualité interne de haut niveau qui, au-delà du respect des bonnes pratiques de fabrication, permette d'intégrer une gestion des risques liés à la chaîne de valeur, ce qui suppose une identification précise des vulnérabilités.
Les rapporteurs préconisent à cet égard que la Commission européenne, avec l'aide de l'EMA, travaille sur la mise en oeuvre de processus de fabrication plus sûrs. Un renforcement des contrôles doit également être organisé . Cela passe par une plus grande coopération entre l'EMA et les autorités compétentes nationales pour établir les programmes d'inspection .
b) Le risque externe
Le risque qualité externe sur lequel le fabricant n'a pas de prise directe est notamment lié au nombre limité de fournisseurs à une étape de la chaîne de production, que ce soit des fournisseurs de principes actifs, d'excipients ou d'emballages.
Pour réduire les risques, il est nécessaire de diversifier les fournisseurs ou de constituer des stocks de sécurité. Les entreprises doivent établir des plans de continuité d'activité adaptés à la demande anticipée pour faire face à la défaillance d'un fournisseur.
Toutefois, il s'agit du risque le plus difficile à anticiper tant les événements externes pouvant affecter l'approvisionnement sont nombreux et le nombre de fournisseurs parfois limité. On peut rappeller à cet égard l'impact de l'accident nucléaire de Fukushima sur la production de médicaments à base de protamine, cette substance étant directement extraite des oeufs de poissons pêchés dans la zone. De même, la peste porcine a eu un impact sur la production de médicaments à base d'héparine, substance issue des intestins de porcs.
6. La constitution de stocks et l'établissement de plans de gestion des pénuries
a) L'exemple français
Les autorités françaises ont bien pris conscience des enjeux associés à la multiplication des pénuries de médicaments. La France peut être considérée comme pionnière dans l'adoption d'une législation plus contraignante à l'égard des titulaires d'AMM.
Ainsi, le décret 2016-993 du 20 juillet 2016 relatif à la lutte contre les ruptures d'approvisionnement de médicaments prévoit que les titulaires d'AMM et les exploitants identifient, parmi les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur, ceux qui doivent faire l'objet d'un plan de gestion des pénuries , en se fondant notamment sur l'absence d'alternative thérapeutique susceptible d'être disponible en quantité suffisante et sur l'analyse des fragilités inhérentes à la fabrication du médicament concerné. Ces plans peuvent notamment prévoir la constitution de stocks de médicaments destinés au marché national ou encore l'identification d'autres sites de production possibles. L'UFC - Que choisir estime toutefois que l'absence de normalisation de ces plans laisse une marge d'appréciation trop importante aux industriels.
Le décret n° 2021-349 du 30 mars 2021 relatif au stock de sécurité destiné au marché national renforce les obligations des titulaires d'AMM en la matière. Il prévoit ainsi que tout titulaire d'AMM relative à un MITM et toute entreprise pharmaceutique exploitant un MITM en France doit constituer un stock de sécurité destiné au marché national équivalant à au moins deux mois de couverture des besoins calculés sur la base du volume des ventes en France de ce MITM au cours des douze derniers mois glissants, hors situations exceptionnelles.
Le LEEM estime que cette mesure contribue à accroître le déséquilibre du marché dans la mesure où, si chaque État membre constituait ses propres stocks, les tensions sur l'approvisionnement seraient plus fortes notamment dans les États où les besoins sont les plus importants.
b) Une action nécessaire à l'échelle de l'Union
Les rapporteurs sont convaincus qu'une action à l'échelle européenne est indispensable, que ce soit pour promouvoir une plus grande coopération entre États membres ou pour harmoniser les règles dans le but de sécuriser les approvisionnements.
La production de médicaments se fait aujourd'hui à flux tendus avec un stock minimum de produits immobilisés afin d'éviter des coûts supplémentaires et de réduire le nombre d'invendus. Or, l'existence de stocks pourrait permettre de limiter l'impact de problèmes de production temporaires.
Dans sa résolution du 24 novembre 2021, le Parlement européen a demandé à la Commission de réfléchir à la possibilité de créer une réserve européenne d'urgence des médicaments critiques présentant un risque élevé de pénurie, sur le modèle du mécanisme rescEU , pour atténuer les pénuries récurrentes.
De même, les rapporteurs estiment que la création de stocks à l'échelle de l'Union pour les médicaments critiques est nécessaire. La mission commune d'information du Sénat sur les pénuries de médicaments 24 ( * ) préconisait d'ailleurs d'activer l'achat groupé de vaccins essentiels par les États membres et d'instituer un mécanisme similaire pour l'achat groupé de réserves de sécurité de médicaments destinés à des populations cibles restreintes.
La Commission européenne dit souhaiter renforcer la transparence des stocks tout au long de la chaîne d'approvisionnement et éventuellement constituer des stocks stratégiques. Elle ne précise pas si les stocks seraient constitués par les entreprises, les États membres ou l'Union.
Les rapporteurs considèrent qu'il incombe aux titulaires d'AMM de constituer des stocks des médicaments identifiés comme critiques à l'échelle de l'Union, ce qui permettrait de gérer au mieux la question des dates de péremption. La Commission devra apporter un soutien financier aux titulaires d'AMM pour la constitution de ces stocks. En parallèle, ceux-ci feront l'objet de contrôles et des sanctions doivent être prévues en cas de non-respect des obligations. Enfin, dès lors qu'une obligation de stocks serait imposée aux titulaires d'AMM pour un médicament critique, les États membres ne devraient pas pouvoir ajouter d'autres obligations en la matière.
Les rapporteurs sont également favorables à l'obligation pour les titulaires d'AMM de médicaments critiques d'établir un plan de gestion des pénuries , visé par l'EMA, qui serait également en charge de définir les lignes directrices auxquelles devront répondre ces plans.
C. ASSURER LA SOUVERAINETÉ SANITAIRE DE L'UNION
1. Des mesures ont été adoptées pour garantir l'approvisionnement en produits de santé face à une urgence de santé publique
À la suite de la pandémie de COVID-19, la Commission a souhaité renforcer les capacités de l'Union pour faire face aux pénuries de médicaments dans le cadre d'une urgence de santé publique. Elle a proposé à cet effet de renforcer le rôle de l'EMA et de créer l'HERA, l'Autorité européenne de préparation et de réaction en cas d'urgence sanitaire .
a) Le renforcement du rôle de l'EMA
La Commission a choisi de s'appuyer sur l'EMA, dont le rôle a été renforcé à la suite de l'adoption du règlement (UE) n° 2022/123 qui a accru ses compétences pour faire face aux pénuries de médicaments en cas d'urgence de santé publique. Ainsi, un groupe de pilotage exécutif sur les pénuries de médicaments et leur innocuité est institué au sein de l'EMA. Composé d'un représentant de l'Agence, d'un représentant de la Commission et d'un représentant désigné par chaque État membre, il est chargé d'établir dès à présent une liste des principaux groupes thérapeutiques de médicaments nécessaires aux soins d'urgence. Parmi ces classes thérapeutiques seront identifiés les médicaments critiques qui figureront sur une liste de médicaments critiques que le groupe de pilotage devra élaborer en cas d'urgence de santé publique.
L'EMA aura également pour mission de surveiller l'offre et la demande de ces médicaments . Pour cela, les titulaires d'autorisation de mise sur le marché doivent d'une part, fournir une liste de points de contact uniques pour l'ensemble des médicaments autorisés, et d'autre part, transmettre, à la demande de l'Agence, un certain nombre d'informations utiles telles que les stocks, l'identification des sites de fabrication des produits finis et des substances actives de médicaments ou des informations sur les vulnérabilités potentielles de la chaîne d'approvisionnement.
b) La création de l'HERA
L 'Autorité européenne de préparation et de réaction en cas d'urgence sanitaire (HERA) a pour mission de remédier aux vulnérabilités et aux dépendances stratégiques au sein de l'Union liées au développement, à la production, à l'approvisionnement, au stockage et à la distribution des contre-mesures médicales. Ceci implique de promouvoir la recherche pour leur développement et de renforcer l'autonomie stratégique ouverte de l'Union en matière de production de ces contre-mesures médicales. Celles-ci sont définies par la Commission comme les médicaments à usage humain et les dispositifs médicaux ou d'autres biens ou services destinés à la préparation et à la réaction à une menace transfrontière grave pour la santé.
c) Une proposition de règlement du Conseil pour coordonner l'action de l'Union et des États membres
Le 16 septembre 2021, la Commission a présenté une proposition de règlement du Conseil établissant un cadre de mesures visant à garantir la fourniture des contre-mesures médicales nécessaires en cas d'urgence de santé publique au niveau de l'Union 25 ( * ) . Ce texte, actuellement en cours de discussion, prévoit la mise en place d'un conseil de gestion des crises sanitaires chargé d'assurer la coordination et l'intégration des actions liées aux contre-mesures médicales nécessaires en cas de crise au niveau de l'Union. Le texte prévoit également la mise en place d'un mécanisme de suivi des contre-mesures médicales nécessaires en cas de crise, ainsi que la passation par la Commission de marchés publics conjoints pour l'achat de ces contre-mesures. Il précise enfin les modalités d'activation des installations Fab UE , un réseau de capacités de production « toujours prêtes » destinées à la fabrication de vaccins et de médicaments .
2. Lutte contre les pénuries et souveraineté sanitaire
a) Deux problématiques fortement liées
Dans leur rapport, l'IGAS et le CGE constatent un lien étroit entre lutte contre les pénuries de médicaments et souveraineté sanitaire, même si ces deux questions pourraient être traitées indépendamment et qu' « aucune corrélation évidente n'apparaît entre la localisation du fournisseur et les problèmes d'approvisionnement rencontrés, hors pandémie de COVID-19 ».
La pandémie a mis en lumière les difficultés de l'Union européenne à répondre aux besoins des patients de manière autonome . En effet, en cas de restrictions à la libre circulation des marchandises imposées par un État tiers, notamment l'Inde ou la Chine, l'Union européenne devrait faire face à de nombreuses pénuries de médicaments. Or, pendant un temps, les États-Unis ont interdit l'exportation de vaccins vers l'Union européenne et l'Inde a restreint les exportations de principes actifs à destination de l'Union.
L'EMA évalue à près de 40 % les médicaments finis commercialisés dans l'Union européenne provenant de pays tiers et relève que 80 % des fabricants de substances pharmaceutiques actives utilisées pour des médicaments disponibles en Europe sont établis en dehors de l'Union. À titre de comparaison, la proportion de fabricants extra-européens de substances pharmaceutiques actives était de 20 % il y a 30 ans.
Cette perte d'indépendance risque de se matérialiser par une pénurie en cas de crise internationale. On observe que la demande de médicaments est de plus en plus forte en Asie du Sud-Est alors que le prix des médicaments est relativement bas dans certains États membres de l'Union, dont la France. En cas de pénurie conjoncturelle mondiale liée par exemple au défaut d'un fournisseur ou à une hausse de la demande, la logique patriotique fait que l'Union ne serait pas prioritaire pour recevoir les médicaments nécessaires . Ainsi, si l'éloignement de la production du territoire de l'Union n'est pas la cause première de la pénurie, il place l'Union européenne dans une situation de dépendance vis-à-vis d'États tiers pour lesquels les besoins des patients européens ne seront pas une priorité en cas de crise.
Dès lors, pour caractériser un médicament critique, la criticité industrielle doit être déterminée par rapport à la capacité des États membres à maîtriser la chaîne de production, sans être tributaire des décisions d'un État tiers .
b) Une action européenne nécessaire
Si les différents interlocuteurs des rapporteurs ont confirmé qu'il n'est pas possible d'envisager de produire au sein de l'Union européenne l'ensemble de la pharmacopée, il apparaît toutefois indispensable de sécuriser l'approvisionnement en médicaments critiques .
Le rapport de l'IGAS et du CGE considère ainsi que « le cadre européen s'impose de façon de plus en plus évidente, tant la sophistication croissante des produits de santé, la mondialisation et la complexité des chaînes de valeur rendent improbable une indépendance stratégique uniquement nationale », analyse que partage les rapporteurs.
3. Le soutien à la relocalisation
a) Une production délocalisée, fragmentée et concentrée qui favorise les pénuries de médicaments et la perte d'autonomie de l'Union
Depuis la fin des années 80, la production de médicaments, et notamment la production de principes actifs, a été largement délocalisée vers l'Asie, notamment l'Inde et la Chine. L'objectif était alors de diminuer les coûts en segmentant la production. Cette fragmentation de la production concerne davantage les médicaments anciens dont le brevet a expiré. La multiplication du nombre d'acteurs impliqués dans la production accroît le risque de pénurie.
Pour réaliser des économies d'échelle, l'industrie de production des principes actifs s'est fortement concentrée , notamment en Asie du Sud-Est. Là encore, le nombre limité de fournisseurs accroît les risques de pénuries. En 2017, l'EMA estimait que la Chine et l'Inde concentraient à elles seules 61 % des sites de production de substances actives destinées à des médicaments commercialisés au sein de l'Union.
C'est ainsi que l'Union européenne a progressivement perdu son indépendance en matière sanitaire.
b) Des mesures pour favoriser la relocalisation
La Commission européenne défend la nécessaire autonomie stratégique ouverte de l'Union européenne en matière sanitaire. Elle estime que le renforcement de cette autonomie peut nécessiter des actions encourageant la production et les investissements en Europe. Elle considère à cet égard qu'il est « important de déterminer la nécessité d'une capacité de fabrication de certains médicaments critiques dans l'Union du point de vue de la santé publique et de la préparation aux crises, mais toute mesure éventuelle devrait être pleinement conforme aux règles de l'Union en matière de concurrence 26 ( * ) ainsi qu'aux règles de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) 27 ( * ) ».
Toutes les personnes auditionnées ont évoqué la nécessité de développer une véritable politique industrielle européenne.
Les rapporteurs souscrivent à l'idée de favoriser la pérennité des sites de production implantés sur le territoire de l'Union et d'y développer l'investissement. Des mesures d'incitations financières et fiscales devraient en outre permettre le maintien ou la relocalisation de sites de production en Europe .
La relocalisation de la production sur le territoire de l'Union permettra, par ailleurs, de réduire les émissions de gaz à effet de serre liées au transport de médicaments de l'Asie vers l'Europe principalement.
La qualification de la main-d'oeuvre sera également un atout : la Commission entend utiliser l'instrument NextGenerationEU, plan de relance européen adopté en réponse aux conséquences économiques de la pandémie de COVID-19, pour faciliter l'investissement dans les compétences et soutenir ainsi la disponibilité d'une main d'oeuvre qualifiée .
De même, la diminution de l'écart de coûts entre pays européens et pays asiatiques en matière de production de principes actifs devrait également favoriser la relocalisation. En effet, la baisse des coûts est la principale justification des délocalisations. Sans un écart de coût important, ces délocalisations ne se justifient plus. En France, le Gouvernement a annoncé des mesures pour favoriser la relocalisation de la production de paracétamol, substance active qui n'est plus produite sur le territoire de l'Union depuis 2008 alors que les médicaments contenant ce principe actif tels que le Doliprane continuent d'être produits en France.
Lors de sa présidence du Conseil de l'Union européenne, la France a proposé un PIIEC dans le domaine de la santé en vue de renforcer la filière industrielle française et européenne. Ces projets importants d'intérêt européen commun sont un mécanisme européen visant à promouvoir l'innovation dans des domaines industriels stratégiques et d'avenir au travers de projets européens transnationaux, dans le cadre duquel la Commission peut autoriser les États membres à financer des initiatives au-delà des limites habituelles en matière d'aides d'État.
Les rapporteurs estiment que des aides d'État doivent être permises pour faciliter la relocalisation de médicaments principalement concernés par les ruptures d'approvisionnement, toute incitation publique en la matière devant être exclusivement motivée par les besoins des patients et conditionnée à des obligations d'approvisionnement.
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Une prise de conscience de la nécessité d'une action plus volontariste en matière industrielle : le cas des semi-conducteurs La crise sanitaire a fait prendre conscience à l'Union européenne de sa dépendance très forte et géographiquement très concentrée en matière de semi-conducteurs, alors même que ces composants jouent un rôle croissant dans la production industrielle et la vie quotidienne. Pour réduire cette dépendance, soutenir les activités de recherche et développement, et relancer la production en Europe, la Commission a présenté, le 8 février dernier, une stratégie européenne destinée à accompagner des investissements privés dans l'industrie des semi-conducteurs sur le territoire européen afin de construire un écosystème européen résilient en la matière. Pour accompagner les nécessaires investissements privés dans l'industrie des semi-conducteurs sur le territoire européen, ce plan prévoit l'injection d'aides publiques fléchées vers des technologies avancées, tant européennes (par réallocation d'enveloppes du programme « Horizon Europe » et du programme pour une Europe numérique, dont la mise en oeuvre est principalement confiée à l'entreprise commune « Semi-conducteurs », ainsi que dans le cadre d'un Chips Fund alimenté par InvestEU et le Conseil européen de l'innovation), que nationales (à concurrence de 30 milliards d'euros) en direction des industries du secteur, dans le cadre du régime des aides d'État |
4. La recours à la production publique
Le rapport de l'IGAS et du CGE estime qu'une « production publique devrait être envisagée pour des produits critiques pour lesquels la production industrielle privée serait impossible ou la production publique préférable voire nécessaire ».
La mission commune d'information du Sénat sur les pénuries de médicaments 28 ( * ) tout comme le gouvernement français dans sa feuille de route sur les pénuries de médicaments 2019-2022 29 ( * ) ont souhaité que la mise en place d'une solution publique pour organiser les approvisionnements en cas de pénurie avérée soit expertisée, la mission du Sénat étant favorable à la mise en place d'un programme public de production et de distribution de quelques médicaments essentiels concernés par des arrêts de commercialisation, ou de médicaments « de niche » régulièrement exposés à des tensions d'approvisionnement.
La production publique de médicaments considérés comme critiques ne doit plus être un sujet tabou. Il s'agit pour l'Union européenne et les États membres d'assurer leur souveraineté sanitaire. En France, un partenariat public-privé a ainsi permis la production de curare pendant la pandémie de COVID-19. Aux États-Unis, le projet civica 30 ( * ) réunit environ 900 hôpitaux qui produisent eux-mêmes certains médicaments pour ne plus être dépendants.
Les rapporteurs estiment que le recours à la production publique, éventuellement dans le cadre de partenariats public-privé, dans le respect du droit des brevets, devrait faire l'objet d'une analyse lorsque les industriels délaissent un marché et que les médicaments manquants de ce fait sont considérés comme critiques pour les patients de l'Union .
III. GARANTIR L'ACCÈS AUX MÉDICAMENTS À DES PRIX ABORDABLES
Depuis plusieurs années, le prix des médicaments évolue de manière contrastée : il diminue pour les médicaments anciens et augmente pour les médicaments les plus innovants. Dans les deux cas, l'accès des patients à ces médicaments risque d'être restreint.
A. POUR UNE JUSTE RÉMUNBÉRATION DU TRAVAIL DE RECHERCHE
1. Des médicaments innovants de plus en plus chers
a) De la découverte d'une molécule à sa commercialisation : un processus long, coûteux et risqué
Les laboratoires pharmaceutiques font valoir à juste titre que le travail de recherche est un processus à la fois long, coûteux et risqué qui comporte plusieurs phases.
La phase de découverte a pour but d'identifier le mécanisme biologique permettant de traiter une maladie et de tester des molécules potentiellement efficaces en utilisant notamment l'intelligence artificielle pour ne retenir que les plus efficaces.
La phase préclinique permet de tester la molécule in vivo sur des animaux pour recueillir des informations sur sa pharmacologie (son mécanisme d'action sur la maladie), sa pharmacocinétique (la transformation de la molécule au sein d'un organisme vivant) et sa toxicologie. Cette étape vise à déterminer les doses qui seront administrées à l'homme au cours des phases suivantes. Pour une molécule chimique, ces deux premières phases durent en moyenne six ans et représentent environ 10 % des coûts de recherche et développement.
Vient ensuite la phase clinique de tests sur l'homme, qui comporte trois phases d'études en amont de l'AMM et une quatrième phase en aval. La phase 1 étudie la tolérance et la toxicité de la molécule chez l'homme en la délivrant à de très faibles doses à une vingtaine de personnes non malades ; la phase 2 permet de déterminer les doses optimales chez le patient malade, d'abord sur un petit groupe de 20 à 40 personnes, puis, si les essais sont concluants, de poursuivre avec un nombre d'individus plus important, entre 100 et 300 en moyenne, permettant ainsi de préciser la dose optimale à utiliser ainsi que la forme galénique du médicament. La phase 3 étend les essais cliniques à une population beaucoup plus large, - plus de 2 000 personnes en général - et permet d'établir le rapport bénéfice-risque à grande échelle.
Ces essais cliniques durent entre cinq et sept ans et absorbent plus de 70 % des dépenses de recherche et développement pour une molécule chimique.
Après la mise sur le marché du produit, les études se poursuivent lors de la phase 4 pour détecter les effets nocifs éventuels qui peuvent apparaître après une période longue de prise du médicament.
L'ensemble de ce processus rend la recherche et développement pharmaceutique assez risquée. De façon schématique, seule une molécule criblée sur 1 000 atteindra la phase préclinique et fera l'objet d'un brevet et seulement une sur 10 000 aboutira à une mise sur le marché .
b) Des prix plus élevés pour les médicaments biotechnologiques
On assiste aujourd'hui à une redéfinition des objectifs de la recherche qui ne sont plus centrés sur la synthèse de nouvelles molécules chimiques mais davantage sur les biotechnologies . Les médicaments issus de ces biotechnologies ont des coûts de développement élevés. S'ils permettent souvent une médecine plus personnalisée avec des effets secondaires moindres, ils sont vendus à un prix beaucoup plus élevé.
Cela s'explique, d'une part, par des coûts de recherche élevés en raison de la complexité de la recherche préclinique et du renforcement des exigences réglementaires , et d'autre part, par le développement de médicaments plus ciblés, ce qui limite le nombre de patients potentiels. L'industrie pharmaceutique est en effet passée d'un modèle où elle cherchait à développer des molécules chimiques destinées à devenir des blockbuster s sur le marché du médicament à un modèle où la recherche se concentre sur des développements plus ciblés alors que les découvertes dans le domaine chimique diminuent potentiellement.
L'InCA a précisé aux rapporteurs que le coût marginal des médicaments par rapport à l'amélioration de la qualité de vie se renchérissait et déploré que les extensions d'AMM qui permettent théoriquement d'augmenter la population cible d'un médicament ne se traduisent pas nécessairement par une baisse du prix de celui-ci.
Le CEPS a en outre indiqué aux rapporteurs que, face à un médicament innovant prometteur, l'État français est prêt à contribuer à son développement, quitte à négocier ensuite des remises dans le cas où le traitement ne tiendrait pas toutes ses promesses. Un benchmark est toutefois réalisé par le CEPS pour essayer d'avoir environ le même prix final pour les médicaments innovants dans tous les États membres dont le niveau de vie et la taille sont comparables.
c) Un prix qui prend également en compte l'externalisation de la recherche
Pour l'association Mieux prescrire et l'InCA, le coût élevé des médicaments innovants s'explique surtout par le fait que les grands laboratoires ont choisi d'externaliser la recherche qu'ils jugent trop risquée et trop onéreuse. Celle-ci est désormais effectuée par des start-up que les grands laboratoires achètent à des prix particulièrement élevés quand elles font une découverte.
Cette aversion au risque et la volonté de générer des profits à court terme s'expliquent par la financiarisation croissante du secteur qui conduit à subordonner les stratégies des entreprises à la valorisation du capital financier. Leur stratégie consiste ainsi principalement à favoriser la hausse de leur valeur boursière, induite généralement par la hausse de bénéfices et la baisse des coûts avec un risque limité. Le rachat de start-up prometteuses permet la mise en oeuvre de cette stratégie, même si elle implique de rémunérer les actionnaires de ces start-up à la hauteur de leur prise de risque et des bénéfices dont ils se privent en cédant leurs inventions. Le groupe pharmaceutique américain Pfizer a ainsi acheté pour environ 5,4 milliards de dollars la société Global Blood Therapeutics , fabricant d'un médicament récemment approuvé contre une maladie génétique, la drépanocytose. Pfizer a également acquis 8,1% du capital de l'entreprise franco-autrichienne Valneva, pour un montant de 90,5 millions d'euros. Nul doute que le coût du rachat de ces entreprises sera répercuté sur le prix des médicaments.
2. La propriété intellectuelle, moteur de la recherche
L'industrie pharmaceutique repose sur l'invention technique et sur la protection que les entreprises peuvent obtenir pour ces inventions. Les produits de santé bénéficient à juste titre de la protection du brevet d'invention qui permet d'amortir les investissements réalisés. Ce titre de propriété industrielle confère en effet à son titulaire un monopole d'exploitation durant une période de 20 ans à compter de la date du dépôt de la demande de brevet, durée retenue par l'Accord relatif aux aspects des droits de propriété intellectuelle (ADPIC) annexé à l'Accord de Marrakech instituant l'Organisation mondiale du commerce (OMC) et entré en vigueur le 1 er janvier 1995.
Or, il peut s'écouler un certain temps entre le dépôt du brevet et la mise effective du médicament sur le marché. En pareil cas, tout comme au Japon ou aux États-Unis, il est possible d'obtenir en Europe un certificat complémentaire de protection (CCP), non prévu par l'ADPIC, qui prolonge les effets du brevet. Le règlement n° 469/2009 du Parlement européen et du Conseil du 6 mai 2009 concernant le certificat complémentaire de protection pour les médicaments 31 ( * ) précise que le certificat a une durée égale à la période écoulée entre la date du dépôt de la demande de brevet et la date de la première autorisation de mise sur le marché, réduite de cinq ans. La durée de validité du certificat ne peut excéder cinq ans à compter de la date à laquelle il produit effet.
La Commission estime que le régime des CCP est pertinent mais que sa mise en oeuvre par les États membres induit un manque de transparence et de prévisibilité qui freine les innovateurs et les fabricants de génériques 32 ( * ) . Elle réfléchit donc à introduire un mécanisme unifié de délivrance des CCP ou encore à créer un titre de CCP unitaire .
Les rapporteurs estiment qu'une réflexion doit être engagée sur ce sujet afin d'apporter une protection juridique efficace sur l'ensemble du territoire de l'Union aux titulaires du certificat et aux fabricants de génériques .
3. Le cas des médicaments pédiatriques et des médicaments orphelins
Pour inciter les laboratoires pharmaceutiques à développer des médicaments orphelins ou des médicaments pédiatriques, il est nécessaire de leur assurer une certaine rentabilité, au-delà de celle limitée par la taille de la population cible.
C'était l'objectif du règlement (CE) n° 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins et du règlement (CE) n° 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique. Le premier permet au déposant d'un brevet relatif à un médicament orphelin de bénéficier d'une exclusivité commerciale pendant dix ans, les États membres et la Commission s'engageant à ne pas délivrer d'autorisation de mise sur le marché pour un médicament similaire avec la même indication thérapeutique durant cette période. Le second permet au déposant d'un brevet, qui a effectué les recherches prévues dans le cadre d'un plan d'investigation pédiatrique déposé en même temps que la demande d'AMM, de bénéficier d'une prorogation de six mois de son CCP.
La Commission européenne a procédé à une évaluation 33 ( * ) de ces règlements. Concernant les médicaments orphelins, l'évaluation recommande d'adapter la période d'exclusivité selon le médicament pour éviter tout effet d'aubaine. Les résultats de l'évaluation suggèrent en effet que dans 14 % des cas, l'exclusivité commerciale de 10 ans a pu entraîner une surcompensation . Il s'agit souvent de produits à usage bien établi avant leur autorisation en tant que médicament orphelin ou de médicaments autorisés pour plusieurs pathologies orphelines. Pour l'association Mieux prescrire, les périodes d'exclusivité les plus longues devraient être réservées aux médicaments destinés à soigner des maladies graves et dont la commercialisation engendre des bénéfices moins élevés.
Les rapporteurs estiment que la durée de l'exclusivité commerciale dont bénéficient les titulaires d'une AMM relative à un médicament orphelin doit prendre en compte la gravité de la maladie et la rentabilité estimée du médicament , en favorisant les médicaments qui n'ont pas fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché pour une autre pathologie.
L'évaluation souligne également que les instituts de recherche et les universités devraient bénéficier des mesures d'aide à la recherche prévues par le règlement n° 141/2000, aujourd'hui réservées aux PME.
Enfin, si la disponibilité des médicaments orphelins a augmenté sous l'effet du règlement (CE) n° 141/2000, leur accessibilité varie considérablement d'un État membre à l'autre. Le règlement n'impose en effet aucune obligation de commercialiser un médicament orphelin autorisé dans tous les États membres .
Concernant les produits pédiatriques, la combinaison entre l'obligation de présenter un plan d'investigation pédiatrique et l'incitation liée à la prorogation des CCP stimulent le développement de médicaments pour enfants. Néanmoins, l'évaluation montre que les nouveaux produits pédiatriques ne sont pas développés dans les domaines thérapeutiques où les besoins sont les plus importants. En effet, ce sont principalement des médicaments pour lesquels le développement pour adultes était déjà prévu. De fait, une prorogation de six mois du CCP pour compenser le coût des études cliniques obligatoires chez les enfants ne semble pas assez efficace pour encourager l'industrie à développer des médicaments répondant aux besoins les plus urgents des enfants lorsque ceux-ci diffèrent de ceux des adultes.
Enfin les entreprises doivent faire une demande de prorogation des CCP auprès des offices de brevets de chacun des États membres, qui la leur accorde indépendamment, comme le prévoit la réglementation. Ce système lourd est assez dissuasif.
La durée de prorogation des CCP devrait être adaptée en fonction du chiffre d'affaires réalisé par les laboratoires pharmaceutiques et des délais qui ont été nécessaires pour obtenir l'AMM. La durée de celle-ci serait ainsi allongée lorsque le médicament a pour seule indication thérapeutique des maladies infantiles.
4. La prise en compte du coût de la recherche pour déterminer le juste prix du médicament
a) Les difficultés pour déterminer le coût de la recherche
Un niveau plus élevé de transparence doit permettre des prix plus équitables en améliorant la position de négociation des acheteurs. Un prix équitable doit refléter la valeur que les médicaments apportent aux patients et compenser raisonnablement le coût de la mise sur le marché du médicament, le coût le plus élevé étant généralement celui de la recherche.
Il est difficile d'estimer le coût réel de la recherche pour les laboratoires pharmaceutiques tant les éléments qui peuvent potentiellement être pris en compte sont variés. Le LEEM explique ainsi que les investissements réalisés par les industriels en matière de recherche et développement s'inscrivent le plus souvent dans des logiques de portefeuille de produits, ce qui rend difficile une individualisation par médicaments. De même, lorsqu'un laboratoire achète le fruit de la recherche d'une start-up de biotechnologies, son investissement porte sur un pipeline de plusieurs molécules duquel il n'est pas facile d'isoler celles qui donneront lieu à un médicament commercialisé. L'InCA a confirmé aux rapporteurs la difficulté de déterminer les coûts de recherche par médicament. Par ailleurs, il faut également tenir compte des difficultés à évaluer des recherches effectuées dans un cadre collectif, de la réticence des firmes à diffuser l'information stratégique que représente le coût de la recherche et le montants des financements publics. Enfin, si on demande aux laboratoires de faire preuve de transparence sur le coût de la recherche, il sera nécessaire de leur fournir les règles permettant de déterminer ce coût de manière uniforme.
La Commission est consciente que le manque de transparence des coûts de recherche peut avoir une incidence sur le caractère abordable des médicaments. Dans sa stratégie pharmaceutique, elle identifie un manque de transparence en ce qui concerne les coûts de recherche et l'absence de consensus sur les principes de calcul de ces coûts , et s'engage à favoriser la transparence sur cette question mais sans préciser comment.
Les rapporteurs considèrent que cette transparence est particulièrement importante car elle permettrait de renforcer la position des autorités compétentes nationales en charge de l'achat des médicaments dans la négociation avec les laboratoires .
b) Le rôle des fonds publics dans la recherche
La recherche fondamentale nécessaire au développement de nouveaux médicaments est généralement financée par des fonds publics. Dès lors, on peut regretter que les structures publiques ne bénéficient d'aucun retour sur investissement et la question se pose de savoir si les montants alloués à la recherche par les acteurs publics peuvent être déduits du prix du médicament. Cela semble possible puisque, dans le cadre de l'achat de vaccins contre la crise sanitaire, les avances attribuées aux laboratoires pour la recherche ont pu être déduites du prix du vaccin lorsque celui-ci était mis sur le marché.
Cette situation semble sur le point d'évoluer. Lancé dans le cadre du programme Horizon Europe, le Conseil européen de l'innovation vise à accompagner les innovations de rupture, de leur émergence à leur mise sur le marché.
En France, l'Inserm a développé Inserm transfert, une filiale privée sous délégation de service public qui a pour objectif de gérer la valorisation économique et sociétale et le transfert vers l'industrie des connaissances issues des laboratoires de recherche de l'Inserm. Ce transfert peut se faire via des licences d'exploitation ou des prises de participation minoritaire.
5. Des médicaments innovants qui permettent de générer des économies par ailleurs
Il est nécessaire de raisonner au niveau de l'écosystème global de la santé pour pouvoir vraiment apprécier le prix d'un médicament.
Le CEPS a ainsi indiqué aux rapporteurs que les traitements innovants comme les CAR-T cells (Cellules T portant un récepteur antigénique chimérique) qui révolutionnent la prise en charge des lymphomes et de certaines leucémies aiguës chez l'enfant ont un coût particulièrement élevé, de l'ordre de 300 000 euros par injection. Ce coût doit toutefois être rapporté d'une part au nombre d'années de vie gagnées pour le patient pondéré par la qualité de vie , et d'autre part, aux économies réalisées par le système de santé car une seule injection est nécessaire contrairement à certains traitements pour lesquels le patient doit se rendre régulièrement dans un centre de soins.
De son côté, le LEEM a rappelé les économies réalisées grâce au développement de médicaments innovants contre l'hémophilie, permettant de limiter le recours aux transfusions sanguines. Il a regretté qu'en France, ces évolutions ne soient pas suffisamment anticipées pour permettre d'adapter le système de soins aux besoins.
Il a par ailleurs signalé que l'arrivée de nouveaux traitements innovants sur le marché permet de réaliser des économies en diminuant les traitements que recevaient auparavant les patients. Il estime que ces gains d'efficience ne sont pas suffisamment pris en compte par les pouvoirs publics.
6. Pour des médicaments innovants à un prix juste et équitable
La hausse croissante du prix des médicaments innovants engendre une inégalité dans l'accès aux soins entre les patients de l'Union avec des conséquences qui peuvent être dramatiques. Dès lors, il est nécessaire de s'interroger sur cette hausse et d'en apprécier la légitimité.
Les rapporteurs proposent d'introduire la notion de prix juste et équitable dans les débats, sans remettre en cause le rôle des États membres dans la fixation du prix. La Commission pourrait élaborer des lignes directrices pour préciser les critères que les États membres et les laboratoires pourraient prendre en compte pour déterminer un tel prix.
Il s'agit tout d'abord de prendre en compte les coûts liés à la recherche et les coûts de production . Comme indiqué précédemment, il est souhaitable que la Commission travaille à les rendre plus transparents, notamment ceux supportés par des start-up . Une estimation même grossière devrait en effet permettre de poser les bases d'une négociation équitable.
Les médicaments visant à traiter des besoins médicaux non satisfaits méritent d'être payés un prix plus élevé. Les rapporteurs estiment que les titulaires d'AMM doivent bénéficier d'une rétribution importante pour le travail de recherche effectué, que le gain en nombre d'années de vie en bonne santé pour le patient mérite également d'être rétribué et qu'une partie des économies sur l'ensemble du système de santé pourrait être distribuée aux titulaires d'AMM.
En revanche, il n'appartient pas aux pouvoirs publics de financer les stratégies d'externalisation de la recherche des grands laboratoires . Ces stratégies ont un coût qui correspond généralement au prix d'achat des start-up . Les plus-values énormes réalisées dans le cadre de l'achat et de la vente de technologies prometteuses ne peuvent pas justifier l'essentiel du prix d'un médicament.
Le prix juste et équitable doit être déterminé par la négociation entre l'autorité compétente de l'État membre et le laboratoire concerné. Il pourra varier d'un État à l'autre en fonction de la taille de la population concernée, du produit intérieur brut rapporté au nombre d'habitants ou des économies réalisées par le système de soins. En cas de désaccord, il devrait être possible de saisir la Commission qui pourra réaliser un audit.
B. UN ACCÈS INÉGAL AUX MÉDICAMENTS SUR LE TERRITOIRE DE L'UNION
L'article 168 du traité sur le fonctionnement de l'Union européenne prévoit que les États membres sont responsables de la définition de leur politique de santé , ainsi que de l'organisation et de la fourniture de services de santé et de soins médicaux. Les responsabilités des États membres incluent la gestion de services de santé et de soins médicaux, ainsi que l'allocation des ressources qui leur sont affectées. Pour ce qui est de l'accès aux médicaments, on constate des disparités importantes entre les États membres de l'Union.
1. La mise sur le marché d'un médicament liée à des questions financières et réglementaires
a) Une décision du titulaire de l'AMM
(1) l'absence d'obligations de mettre un médicament sur le marché
La décision de mettre un médicament sur le marché relève du titulaire de l'AMM . Il peut décider de mettre un médicament sur le marché dans un État membre et pas dans un autre. Cette décision se prend généralement en fonction du prix auquel il sera possible de vendre le médicament sur ce marché.
Une enquête réalisée par la Fédération européenne des industries et associations pharmaceutiques (EFPIA) a révélé d'importantes disparités dans l'accès aux médicaments entre les États membres : sur les 160 médicaments approuvés par l'EMA entre 2017 et 2020, 147 sont disponibles en Allemagne, 105 en France et 85 en Espagne ; en revanche, seuls 38 de ces médicaments sont disponibles en Roumanie. Outre le prix, la taille du marché, l'organisation du système de santé et les procédures administratives nationales peuvent dissuader les titulaires d'AMM de commercialiser leurs médicaments sur un marché donné.
La Commission devrait donc réfléchir à des mesures pour inciter les titulaires d'AMM à proposer leurs médicaments sur l'ensemble du territoire de l'Union.
(2) L'absence d'obligation de maintenir un médicament sur le marché
L'article 123 de la directive 2001/83/CE prévoit que le titulaire de l'AMM est tenu de notifier immédiatement aux États membres concernés toute action qu'il a engagée pour suspendre ou retirer un médicament du marché.
Cet article devrait être complété pour encadrer davantage les conditions de retrait, avec un délai suffisant entre la notification et le retrait effectif pour permettre la mise en place d'un plan de retrait concerté avec les autorités compétentes des États membres.
En France par exemple, l'accord-cadre signé entre les entreprises du médicament et le Comité économique des produits de santé (CEPS) en charge de fixer le prix des médicaments prévoit que les entreprises doivent engager une discussion avec le CEPS avant de mettre en oeuvre toute décision de retrait du marché.
b) Une décision économique principalement liée au prix de vente
Les prix étant déterminés au sein de chaque État membre, ils ne le sont pas dans les mêmes délais . Les laboratoires tendent donc à privilégier les États où le prix est le plus élevé et la mise sur le marché la plus rapide.
C'est le cas notamment lorsqu'il s'agit d'un nouveau traitement. Les pays proposant de le mettre le plus rapidement sur le marché au prix le plus élevé en bénéficient en premier. C'est ainsi en Allemagne où le prix du médicament est pris en charge par les caisses d'assurance maladie dès que celui-ci a reçu une AMM. Le prix est libre pendant une durée d'un an à l'issue de laquelle est déterminé le taux de remboursement après examen de la valeur ajoutée du médicament. Ce taux permet de réguler le prix de manière indirecte. Dans les États membres où le budget de la santé est moins élevé et où le taux de remboursement est plus faible, les médicaments devront être vendus à un prix inférieur qui peut ne pas satisfaire le laboratoire, lequel ne mettra donc pas son produit sur le marché.
Pour un médicament mature dont la formulation est tombée dans le domaine public, la concurrence des médicaments génériques et la baisse des prix qui s'ensuit peuvent amener le laboratoire à estimer qu'il n'est plus suffisamment rentable de le commercialiser.
c) Des délais de mise sur le marché plus ou moins longs selon les pays
En Allemagne, les patients attendent en moyenne 120 jours pour pouvoir bénéficier d'un nouveau traitement alors qu'en Roumanie, ils attendent en moyenne 883 jours, le délai moyen dans l`Union étant de 511 jours 34 ( * ) .
Face à cette situation, les industriels européens du médicament se sont engagés à déposer des demandes de fixation de prix et de remboursement dans tous les pays de l'Union au plus tard deux ans après avoir obtenu l'AMM .
Les rapporteurs saluent cette initiative qui doit être un premier pas vers une diminution des délais de mise effective sur le marché des traitements. Néanmoins, comme le fait remarquer le LEEM, les délais de traitement de ces demandes dépendent des États membres et resteront plus ou moins longs selon les États.
2. Des modalités de fixation des prix différentes d'un État membre à l'autre
a) Des prix variables d'un État membre à l'autre
Les prix des médicaments sont fixés au sein de chaque État membre sur la base de plusieurs critères tels que l'efficacité clinique relative, les priorités de santé publique et le niveau de dépenses autorisé par les autorités politiques. L'observation du prix facial d'un médicament dans chaque État membre permet de mettre en évidence des disparités , les prix en France étant ainsi généralement plus faibles qu'en Allemagne par exemple.
Il est toutefois difficile d'établir une comparaison du prix des médicaments entre États membres . En effet, le prix facial ne prend pas en compte l'ensemble des rétro-commissions qui peuvent avoir été négociées par les autorités compétentes des États membres. Celles-ci peuvent être liées à un niveau de volume acheté ou à une moindre performance du médicament. De plus, les États membres ne communiquent pas sur ces éléments qui sont soumis au secret des affaires.
Le prix du médicament tend généralement à refléter le niveau de vie au sein des États membres. Néanmoins, l'association Mieux prescrire a précisé aux rapporteurs que la différence de prix est minime pour les médicaments innovants entre les pays d'Europe de l'Ouest et les pays d'Europe centrale , ce qui pose un problème d'accès à ces traitements dans ces pays au revenu moyen moins élevé.
b) Des prix d'achat au laboratoire fixés selon différentes modalités
Selon le niveau de remboursement des médicaments, les prix peuvent être libres ou régulés par une autorité compétente. Chaque État membre dispose d'une autorité chargée de cette régulation. Pour cela, cette autorité s'appuie sur l'expertise d'une autre autorité en charge d'évaluer l'efficacité relative du médicament et parfois d'évaluer également l'impact de son remboursement sur les finances publiques.
Néanmoins, tous les États membres ne disposent pas d'une autorité chargée d'évaluer l'efficacité relative du médicament. Il en est ainsi en Bulgarie, en République tchèque ou en Estonie où le prix du médicament est généralement déterminé par rapport aux prix pratiqués dans d'autres États membres. De même, tous les États membres ne procèdent pas à une évaluation de l'impact sur les finances publiques du remboursement d'un médicament.
Les médicaments dispensés à l'hôpital sont, quant à eux, généralement achetés dans le cadre de marchés publics.
c) L'exemple français
(1) La Haute autorité de santé évalue l'efficacité relative du médicament et éventuellement son impact sur les finances publiques
En France, c'est la Haute autorité de santé (HAS) qui est en charge de l'évaluation des médicaments au vu notamment de laquelle sera déterminé le prix du médicament. En son sein, c'est la commission de la transparence qui procède à une évaluation clinique des médicaments sur la base du service médical rendu (SMR) et de l'amélioration du service médical rendu (ASMR) .
Le SMR prend en compte plusieurs éléments, notamment la gravité de la pathologie, l'efficacité du traitement et ses effets indésirables, sa place dans la stratégie thérapeutique et l'existence d'alternatives. Cet indicateur permet notamment de déterminer le taux de remboursement du médicament. Le SMR est considéré comme important, modéré, faible ou insuffisant et un taux de remboursement sur la base du prix réglementaire est associé à chaque SMR, 65%, 35%, 15% et 0%. Les médicaments permettant de traiter les maladies graves et invalidantes sont remboursés à 100 %. L'évaluation du traitement peut être reconsidérée notamment lorsque des données nouvelles sont produites ou lorsque des alternatives plus efficaces apparaissent.
Le SMR fournit ainsi des éléments d'éclairage scientifiques et cliniques à l'Union nationale des caisses d'assurance maladie (UNCAM) et au ministre en charge de la santé pour évaluer l'intérêt de la prise en charge ou non des médicaments par la solidarité nationale.
L'ASMR, pour sa part, permet d'évaluer le progrès thérapeutique apporté par le médicament par rapport à l'existant. Cet indicateur prend en compte l'efficacité clinique du médicament, la diminution des effets indésirables, la couverture d'un besoin médical partiellement couvert jusqu'alors et l'amélioration de la qualité de vie. L'ASMR fournit des éléments d'éclairage scientifiques et cliniques au Comité économique des produits de santé (CEPS) et au ministre pour la fixation du prix des médicaments.
Une ASMR notée I est considérée comme majeure alors qu'une ASMR considérée comme nulle est notée V. Pour les médicaments ayant une ASMR comprise entre I et III, la commission d'évaluation économique et de santé publique de la HAS réalise une évaluation médico-économique pour en déterminer le juste prix. Elle prend en compte l'impact du remboursement du médicament sur les finances publiques, l'objectif étant de déterminer son surcoût au regard de ses bénéfices pour la santé à l'aide d'un ratio qui évalue le coût supplémentaire en euros par année de vie gagnée en bonne santé.
En Allemagne, les médicaments font également l'objet d'une évaluation rigoureuse de leur efficacité clinique relative pour déterminer leur taux de remboursement. En revanche, l'impact sur les finances publiques ne fait pas l'objet d'une évaluation.
(2) Le Comité économique des produits de santé négocie les prix
En France, les prix des médicaments remboursables sont administrés, négociés et régulés ; en revanche, ceux des médicaments non remboursables sont libres.
Le CEPS, organisme interministériel placé sous l'autorité conjointe des ministres chargés de la santé, de la sécurité sociale et de l'économie, est chargé par les différentes lois de financement de la sécurité sociale de fixer les prix des médicaments à usage individuel pris en charge par l'assurance maladie obligatoire.
Pour déterminer le prix des médicaments remboursables vendus en pharmacie, le CEPS négocie avec les entreprises du médicament . Ainsi, un accord-cadre est signé tous les trois ans. Il prend en compte les critères fixés par la loi de financement de la sécurité sociale qui détermine également leur ordre d'importance : l'ASMR, l'évaluation médico-économique, le volume des ventes et le prix de vente dans d'autres États. À ces critères, la loi de financement de la sécurité sociale pour 2022 a ajouté celui de « la sécurité d'approvisionnement du marché français ». Les médicaments qui n'ont pas été traités dans le cadre de l'accord-cadre peuvent faire l'objet d'un avenant. Une fois l'accord-cadre signé, les négociations se font produit par produit.
Les industriels qui réalisent des investissements sur le marché français et s'engagent à fournir ce marché dans la durée ont en retour une certaine visibilité sur leur activité en France grâce à des garanties concernant la stabilité des prix sur une durée plus longue. Des augmentations de prix peuvent être également accordées lorsque les conditions économiques ont changé et que le maintien du prix peut conduire à une remise en cause de l'approvisionnement du marché français.
En Italie, une agence est également chargée de la fixation du prix, après négociation avec les laboratoires mais les décisions relatives au remboursement sont prises au niveau régional. En Suède en revanche, c'est la même agence qui est à la fois chargée de négocier le prix du médicament et de décider du taux de prise en charge.
3. Des tentatives d'harmonisation et de coopération intra-européennes
a) L'évaluation des technologies de la santé
Le règlement (UE) n° 2021/2282 du Parlement européen et du Conseil du 15 décembre 2021 concernant l'évaluation des technologies de la santé et modifiant la directive 2011/24/UE 35 ( * ) doit permettre la mise en oeuvre d'évaluations cliniques communes, dans le respect des compétences des États membres. La Commission européenne estime que ces évaluations communes permettront de favoriser un accès plus rapide aux médicaments. Les médicaments destinés à lutter contre le cancer sont les premiers à faire l'objet d'une évaluation commune.
Pour rappel, le Sénat avait adopté une résolution portant avis motivé sur la non-conformité de la proposition de règlement initiale au principe de subsidiarité 36 ( * ) dans la mesure où, comme rappelé précédemment, les modalités de remboursement des médicaments sont fixées par les États membres qui s'appuient pour cela sur ces évaluations. Au terme d'un long processus, un compromis a été trouvé : si la proposition de règlement initiale prévoyait que les États membres appliquent les rapports d'évaluation clinique commune dans leurs évaluations des technologies de la santé à l'échelon national, le texte adopté indique simplement que ces rapports sont « dûment pris en compte ».
Le LEEM a insisté auprès des rapporteurs sur la nécessaire simplification des procédures de détermination des prix des médicaments et des conditions de remboursement et appelle les États membres à travailler ensemble sur ces questions.
De son côté, l'InCA a rappelé l'importance d'établir une évaluation comparative des médicaments . Il est en effet nécessaire de bien évaluer la valeur ajoutée d'un nouveau médicament pour pouvoir en déterminer son prix car les différences minimes mises en avant par les laboratoires ne doivent pas induire en erreur les autorités compétentes des États membres chargées de fixer le prix de ces médicaments.
Quant au CEPS, il estime que l'évaluation scientifique réalisée par la HAS intégrera désormais une dimension européenne plus forte, ce qui renforcera sa crédibilité, de même que sa position dans les négociations avec les laboratoires.
Pour sa part, le LEEM considère l'évaluation commune des technologies de la santé comme le premier pilier robuste permettant de construire une véritable Europe de la santé.
b) Développer la coopération entre États membres
Le CEPS a indiqué aux rapporteurs qu'il existe une instance permettant aux autorités nationales compétentes en matière de prix des médicaments de travailler ensemble sous la supervision de la Commission européenne : il s'agit du réseau des autorités compétentes en matière de prix et de remboursement ( Networking Meeting of the Competent Authorities on Pricing and Reimbursement - NCAPR) qui apparaît comme une plateforme de coopération informelle créée pour discuter des questions et des défis liés au secteur en matière de fixation des prix et des remboursements de médicaments. Il permet l'échange de bonnes pratiques et se réunit environ deux fois par an.
Dans sa stratégie pharmaceutique pour l'Europe, la Commission indique vouloir renforcer cette coopération et favoriser ainsi la transparence des informations sur les prix. Cela semble néanmoins difficile à mettre en oeuvre, d'une part en raison du secret des affaires qui ne permet pas de communiquer sur les clauses des contrats conclus par les autorités compétentes, et d'autre part, en raison des moyens humains souvent limités dont disposent les autorités nationales compétentes pour développer une coopération européenne.
Le Beneluxa 37 ( * ) , une initiative qui regroupe cinq États membres de l'Union européenne (la Belgique, les Pays-Bas, le Luxembourg, l'Autriche et l'Irlande), a pour objectif de permettre aux autorités nationales compétentes de réaliser des évaluations communes des technologies de santé, de négocier en commun le prix de certains médicaments, notamment les plus innovants, et de fixer en commun les conditions de remboursement de ces médicaments. Le Beneluxa a ainsi négocié un prix commun pour l'achat du Zongelsma, un traitement particulièrement onéreux de l'amyotrophie spinale.
Les rapporteurs demandent à la Commission de soutenir la coopération volontaire entre les autorités nationales compétentes de tarification et de remboursement, notamment en favorisant l'échange de bonnes pratiques et la convergence des critères relatifs à la fixation des prix. De même, l es initiatives visant à l'achat conjoint de médicaments innovants doivent être encouragées.
* 13 Le terme « pénurie » est une traduction du mot anglais « shortage » qui figure dans les textes européens. Il s'agit en réalité d'une « rupture d'approvisionnement » qui est le terme utilisé par les textes réglementaires français.
* 14 https://eur-lex.europa.eu/resource.html?uri=cellar:9ac56db8-24e6-11eb-9d7e-01aa75ed71a1.0019.02/DOC_1&format=PDF
* 15 Dans l'attente de cette adoption, la notion d'urgence de santé publique est définie par la décision n° 1082/2013/UE du Parlement européen et du Conseil du 22 octobre 2013 relative aux menaces transfrontières graves sur la santé.
* 16 https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/PDF/?uri=CELEX:32022R0123&from=FR
* 17 https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000032958454
* 18 https://www.pgeu.eu/wp-content/uploads/2019/03/PGEU-Medicine-Shortages-Survey-Results-2019.pdf
* 19 https://www.quechoisir.org/action-ufc-que-choisir-penuries-de-medicaments-devant-la-responsabilite-criante-des-laboratoires-les-pouvoirs-publics-doivent-sortir-de-leur-complaisance-n84943/?dl=64659
* 20 Sanofi a évoqué des difficultés de production pour justifier sa décision.
* 21 https://igas.gouv.fr/IMG/pdf/2021-058r-rapport-d.pdf
* 22 https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/PDF/?uri=CELEX:32001L0083
* 23 https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/PDF/?uri=CELEX:32004R0726&from=FR
* 24 Rapport du Sénat n° 737 (2017-2018) de M. Jean-Pierre Decool
* 26 https://eur -lex.europa.eu/summary/chapter/competition.html?root_default=SUM_1_CODED%3D08&locale=fr
* 27 https://www.wto.org/french/docs_f/legal_f/legal_f.htm
* 28 http://www.senat.fr/commission/missions/penurie_de_medicaments_et_de_vaccins/index.html
* 29 https://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/31142_dicom_pe_nurie_de_me_dicamentsv8.pdf
* 31 https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2009:152:0001:0010:FR:PDF
* 33 https://eur-lex.europa.eu/resource.html?uri=cellar:e9a9fff0-dbd9-11ea-adf7-01aa75ed71a1.0001.02/DOC_1&format=PDF - document SWD(2020) 163
* 34 https://www.leem.org/sites/default/files/2021-10/BilanEco2021.pdf
* 35 https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/PDF/?uri=CELEX:32021R2282&from=FR