N° 511
SÉNAT
SESSION ORDINAIRE DE 2024-2025
Enregistré à la Présidence du Sénat le 2 avril 2025
RAPPORT
FAIT
au nom de la commission des affaires européennes (1) sur la proposition de résolution européenne en application de l'article 73 quinquies du Règlement, visant à promouvoir la recherche fondamentale et l'innovation de rupture dans le domaine des ARN extracellulaires et des vésicules extracellulaires,
Par MM. Bernard JOMIER et Jean-François RAPIN,
Sénateurs
(1) Cette commission est composée de : M. Jean-François Rapin, président ; MM. Alain Cadec, Cyril Pellevat, André Reichardt, Mme Gisèle Jourda, MM. Didier Marie, Claude Kern, Mme Catherine Morin-Desailly, M. Georges Patient, Mme Cathy Apourceau-Poly, M. Louis Vogel, Mme Mathilde Ollivier, M. Ahmed Laouedj, vice-présidents ; Mme Marta de Cidrac, M. Daniel Gremillet, Mmes Florence Blatrix Contat, Amel Gacquerre, secrétaires ; MM. Pascal Allizard, Jean-Michel Arnaud, François Bonneau, Mmes Valérie Boyer, Sophie Briante Guillemont, M. Pierre Cuypers, Mmes Karine Daniel, Brigitte Devésa, MM. Jacques Fernique, Christophe-André Frassa, Mmes Pascale Gruny, Nadège Havet, MM. Olivier Henno, Bernard Jomier, Mme Christine Lavarde, MM. Dominique de Legge, Ronan Le Gleut, Mme Audrey Linkenheld, MM. Vincent Louault, Louis-Jean de Nicolaÿ, Teva Rohfritsch, Mmes Elsa Schalck, Silvana Silvani, M. Michaël Weber.
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457 et 512 (2024-2025) |
AVANT PROPOS
Si l'ARN (acide ribonucléique) est une molécule connue depuis le milieu du XXème siècle, la découverte des vésicules extracellulaires (VE) qui transportent des molécules d'ARN d'une cellule vers une autre est plus récente. Ce transfert permet la communication entre deux cellules qui peuvent appartenir à deux organismes différents et conditionne l'expression de certains gènes.
Les applications de cette découverte pourraient être multiples, tant dans le domaine de la santé que dans le domaine agricole. C'est dans le but de soutenir la recherche et l'innovation en rapport avec cet ARN extracellulaire (ARNex) et les VE que Mme Vanina Paoli-Gagin, sénateur, a déposé la proposition de résolution européenne n° 457 (2024-2025). Celle-ci insiste sur la nécessité pour l'Union européenne de s'affirmer comme leader dans le domaine des technologies utilisant l'ARNex et les VE afin d'assurer son autonomie stratégique. Pour cela, elle appelle au renforcement de la coopération entre tous les acteurs engagés dans ce domaine, à une mobilisation des financements et à l'établissement de normes propices.
Saisie de cette proposition de résolution, conformément à l'article 73 quinquies du Règlement du Sénat, la commission des affaires européennes a nommé rapporteurs MM. Jean-François Rapin, son président, et Bernard Jomier.
Tous deux ont évalué le soutien actuel de l'Union au développement de technologies utilisant l'ARNex et les VE, et examiné les questions scientifiques, éthiques et réglementaires que posent ces technologies.
I. DES BIOTECHNOLOGIES DONT LES APPLICATIONS POURRAIENT ÊTRE MULTIPLES ET CONSIDÉRÉES COMME STRATÉGIQUES PAR LA COMMISSION EUROPÉENNE
Les travaux en cours pour exploiter les découvertes sur l'ARN extracellulaire (ARNex) et les vésicules extracellulaires (VE) s'inscrivent dans le domaine des biotechnologies. À ce jour, la législation de l'Union ne propose pas de définition de ce terme. L'OCDE, quant à elle, définit les biotechnologies comme « l'application de la science et de la technologie à des organismes vivants, de même qu'à leurs composantes, produits et modélisations, pour modifier des matériaux vivants ou non vivants aux fins de la production de connaissances, de biens et de services ».
A. DES ARN EXTRACELLULAIRES ET DES VÉSICULES EXTRACELLULAIRES QUI VONT PERMETTRE LA COMMUNICATION ENTRE DEUX CELLULES
1. Des ARN codants et des ARN non codants
Il existe différents types d'ARN dont les fonctions sont multiples mais qui sont tous composés de quatre bases nucléiques (adénine, uracile, cytosine, guanine) qui s'enchaînent pour former des brins.
Les ARN messagers ou ARNm sont produits dans le noyau des cellules à partir de l'ADN, dans le but de transcrire l'information génétique contenue dans l'ADN. Les molécules d'ARNm vont ensuite migrer du noyau vers le cytoplasme de la cellule où des protéines seront synthétisées sur la base des informations transcrites sur ces molécules d'ARNm. C'est pour cela que l'ARNm est dit codant.
Des petits ARN ou ARNi se lient spécifiquement à des ARNm pour moduler la fabrication de protéines ou l'empêcher. Ils sont dits non codants. Ces ARNi vont interférer avec l'expression d'un gène et peuvent « éteindre » celui-ci sans altération de l'ADN ciblé. L'un des enjeux de l'épigénétique1(*) et des recherches actuelles sur l'ARNex et les VE est de comprendre le rôle de chaque ARN.
L'ARNm est généralement composé d'un seul brin alors les petits ARN comprennent souvent deux brins : ils sont alors qualifiés d'ARN double brin ou ARNdb.
2. Différents types d'ARN que l'on retrouve aussi bien à l'intérieur qu'à l'extérieur des cellules
L'ARN extracellulaire ou ARNex se trouve à l'extérieur des cellules, contrairement à l'ARN intracellulaire qui reste à l'intérieur de celles-ci. Il est libéré par les cellules dans les fluides corporels comme la salive ou le sang, notamment.
Les molécules d'ARN sont peu stables et donc fragiles. Elles se dégradent rapidement dans l'environnement. Elles requièrent donc une protection et sont souvent transportées à l'aide de vecteurs, dont les vésicules extracellulaires.
Pour les chercheurs, il s'agit de comprendre, d'une part, dans quels cas telle ou telle molécule d'ARN est libérée par une cellule donnée et dans quel but et, d'autre part, d'assurer la stabilité des molécules d'ARN dans les environnements où l'on souhaite les introduire.
3. Les vésicules extracellulaires : un véhicule indispensable pour transporter l'ARN extracellulaire et permettre la communication entre deux cellules
Le terme « vésicule extracellulaire » (VE) est un terme générique permettant de désigner des particules naturellement produites par les cellules, qui sont délimitées par une bicouche lipidique et qui ne peuvent se répliquer. Elles assurent une communication intercellulaire en transportant de l'ARN. Elles contiennent également des protéines et des lipides.
Il existe différentes catégories de VE, notamment les exosomes. La société internationale des vésicules extracellulaires, fondée en 2012, recense ces différentes catégories.
Ces VE permettent le transport de molécules d'ARNex d'une cellule à l'autre et évitent ainsi la dégradation de ces molécules dans les différents liquides corporels. Elles représentent une alternative aux nanoparticules lipidiques qui peuvent présenter une certaine toxicité.
La communication intercellulaire par le biais des VE est essentielle pour le bon fonctionnement des organismes vivants et conditionne notamment la qualité de la réponse immunitaire.
Comprendre les modalités de cette communication, notamment les mécanismes régissant le chargement de tel ou tel ARNex dans une VE et les mécanismes permettant le ciblage des cellules réceptrices et l'endocytose2(*), ouvrirait la voie au développement de nouvelles thérapies dans les domaines de la santé humaine, animale et végétale.
* 1 L'épigénétique étudie les modifications qui régulent l'expression des gènes sans changement de séquence sur l'ADN.
* 2 Mécanisme de transport de molécules vers l'intérieur de la cellule.