Directive 81/852/CEE du conseil du 28 septembre 1981 relative au rapprochement des législations des états membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments vétérinaires
Le
Conseil des Communautés européennes
vu le traité instituant la Communauté économique
européenne, et notamment son article 100,
vu la proposition de la Commission (1),
considérant qu'il importe, d'une part, de poursuivre le rapprochement
amorcé par la directive 81/851/CEE du Conseil, du 28 septembre 1981,
concernant le rapprochement des législations des États membres
relatives aux médicaments vétérinaires (2) et, d'autre
part, d'assurer l'application des principes posés par cette
directive ;
considérant que, d'une part, parmi les disparités qui subsistent,
celles afférentes au contrôle des médicaments
vétérinaires présentent une importance primordiale et que,
d'autre part, l'article 5 deuxième alinéa point 10 de la
directive 81/851/CEE prévoit la présentation de renseignements et
documents concernant les résultats d'essais effectués sur le
médicament vétérinaire faisant l'objet d'une demande
d'autorisation de mise sur le marché ;
considérant que des normes et protocoles pour l'exécution des
essais sur les médicaments vétérinaires, qui sont un moyen
efficace pour le contrôle de ceux-ci et, partant, pour la sauvegarde de
la santé publique, sont de nature à faciliter la circulation des
médicaments vétérinaires s'ils fixent des règles
communes pour la conduite des essais et la constitution des dossiers ;
considérant que l'adoption des mêmes normes et protocoles par tous
les États membres permettra aux autorités compétentes de
se prononcer sur la base d'essais uniformisés et en fonction de
critères communs, et contribuera par conséquent à
prévenir les divergences d'appréciation ;
considérant que les essais physico-chimiques, biologiques ou
microbiologiques, prévus à l'article 5 deuxième
alinéa point 10 de la directive 81/851/CEE, sont étroitement
liés aux points 3, 4, 6 et 9 du même alinéa et qu'il est
donc nécessaire de préciser également les données
qui devront être fournies en vertu de ces points ;
considérant que le temps d'attente visé à l'article 5
deuxième alinéa point 8 de la directive 81/851/CEE doit
être fixé en fonction des résultats des essais
prévus au point 10 dudit article ;
considérant que les notions de nocivité et d'effet
thérapeutique visées à l'article 11 de la directive
81/851/CEE ne peuvent être examinées qu'en relation
réciproque et n'ont qu'un signification relative appréciée
en fonction de l'état d'avancement de la science et compte tenu de la
destination du médicament ; que les documents et renseignements
qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le
marché doivent faire ressortir l'aspect favorable de la balance entre
l'efficacité et les risques potentiels ; que, dans la
négative, la demande doit être rejetée ;
considérant que c'est la qualité des essais qui est essentielle
; que, dès lors, les essais effectués conformément
aux présentes dispositions doivent être pris en
considération quels que soient la nationalité des experts qui y
procèdent et le pays où ils sont effectués,
A arrêté la présente directive :
Article premier
Les
États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que les
renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament
vétérinaire, en vertu de l'article 5 deuxième
alinéa points 3, 4, 6, 8, 9 et 10 de la directive 81/851/CEE, soient
présentés par les intéressés, conformément
à l'annexe de la présente directive.
Au cas où, en vertu de l'article 5 deuxième alinéa point
10 sous a) ou b) de la directive précitée, une (1) JO no C 152 du
5.7.1976, p. 11. (2) Voir page 1 du présent Journal officiel.
documentation bibliographique est présentée, la présente
directive est applicable par analogie.
Article 2
Le comité des médicaments vétérinaires, visé à l'article 16 de la directive 81/851/CEE, peut examiner toute question relative à l'application de la présente directive.
Article 3
Les
États membres mettent en vigueur les dispositions nécessaires
pour se conformer à la présente directive dans un délai de
vingt-quatre mois suivant sa notification et en informent immédiatement
la Commission.
Les États membres veillent à communiquer à la Commission
les textes des dispositions essentielles de droit interne qu'ils adoptent dans
le domaine régi par la présente directive.
Article 4
Les
États membres sont destinataires de la présente directive.
Fait à Bruxelles, le 28 septembre 1981.
Par le Conseil
Le président
P. WALKER
Annexe
Première partie
Essais analytiques
(physico-chimiques, biologiques et microbiologiques)
des médicaments
vétérinaires
A. Composition qualitative et quantitative des composants
Les
renseignements et documents qui doivent être joints à la demande
d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa point 3 de
la directive 81/851/CEE sont présentés conformément aux
prescriptions suivantes en donnant toutes justifications en cas de
modifications par rapport à ces prescriptions pour des raisons tenant
à l'état d'avancement de la science.
1. Par "composition qualitative" de tous les composants du médicament,
il faut entendre la désignation ou la description :
- du ou des principes actifs,
- du ou des constituants de l'excipient, quelle que soit leur nature et quelle
que soit la quantité mise en oeuvre, y compris les colorants,
conservateurs, stabilisants, épaississants, émulsifiants,
antiagglutinants, correcteurs de goût, aromatisants, fluides pulseurs,
etc.,
- des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés
à être ingérés ou, plus généralement,
administrés à l'animal.
Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles
sur le récipient et, éventuellement, sur son mode de fermeture.
2. Par "termes usuels" destinés à désigner les composants
du médicament, il faut entendre, sans préjudice de l'application
des autres précisions fournies à l'article 5 deuxième
alinéa point 3 de la directive 81/851/CEE :
- pour les produits figurant à la pharmacopée européenne
ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l'un
des États membres, obligatoirement la dénomination principale
retenue par la monographie concernée, avec référence
à ladite pharmacopée,
- pour les autres produits, la dénomination commune internationale
recommandée par l'Organisation mondiale de la santé pouvant
être accompagnée d'une autre dénomination commune ou,
à défaut, la dénomination scientifique exacte ; les
produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de
dénomination scientifique exacte seront désignés par une
évocation de l'origine et du mode d'obtention, complétée,
le cas échéant, par toutes précisions utiles ;
- pour les matières colorantes, la désignation par le
numéro "E" qui leur est affectée dans la directive 78/25/CEE du
Conseil, du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des
législations des États membres concernant les matières
pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur
coloration (1), modifiée par la directive 81/464/CEE (2).
3. Pour donner la "composition quantitative" de tous les composants du
médicament, il faut selon la forme pharmaceutique préciser, pour
les principes actifs, le poids ou le nombre d'unités internationales,
soit par unité de prise, soit par unité de poids ou de volume et
pour les constituants de l'excipient, le poids ou le volume de chacun d'eux,
compte tenu des précisions fournies au point B.
Ces indications sont complétées :
- pour les médicaments devant être administrés par
gouttes, par le poids de chaque principe actif contenu dans le nombre de
gouttes qui correspond à la dose recommandée ;
- pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes
pharmaceutiques devant être administrés selon des mesures, par le
poids de chaque principe actif par mesure.
Les principes actifs à l'état de composés ou de
dérivés sont désignés quantitativement par leur
poids global et, si nécessaire ou significatif, par le poids de la ou
des fractions actives de la molécule (par exemple, pour le palmitate de
chloramphénicol sont précisés le poids de l'ester et le
poids de chloramphénicol correspondants).
Les unités biologiques de produits non chimiquement définis, pour
lesquelles n'existe pas de documentation bibliographique suffisante, sont
exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur
l'activité de la substance, par exemple en évoquant l'effet
physiologique sur lequel repose la méthode de dosage.
(1) JO no L 11 du 14.1.1978, p. 18.
(2) JO no L 183 du 4.7.1981, p. 33.
B. Description du mode de préparation
La description sommaire du mode de préparation, jointe à la
demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa
point 4 de la directive 81/851/CEE, est énoncée de façon
à donner une idée satisfaisante du caractère des
opérations mises en oeuvre.
À cet effet, elle comporte au minimum :
- l'évocation des diverses étapes de la fabrication permettant
d'apprécier si les procédés employés pour la mise
en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des
composants,
- en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties
d'homogénéité de la préparation terminée,
- la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de
toutes les substances utilisées, les quantités d'excipients
pouvant toutefois être données de manière approximative,
dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite ; il
sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication ;
- la désignation des stades de la fabrication auxquels sont
effectués les prélèvements d'échantillons en vue
des essais en cours de fabrication lorsque ceux-ci apparaissent, de par les
autres éléments du dossier, nécessaires au
contrôle de la qualité du médicament.
C. Contrôle des matières premières
Pour l'application du présent paragraphe, il faut entendre par
"matières premières" tous les composants du médicament et,
si besoin est, le récipient, tels qu'ils sont visés au point A
paragraphe 1. Les renseignements et documents qui doivent être joints
à la demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième
alinéa points 9 et 10 de la directive 81/851/CEE comprennent notamment
les résultats des essais qui se rapportent au contrôle de
qualité de tous les constituants mis en oeuvre. Les renseignements et
documents sont présentés conformément aux prescriptions
suivantes.
1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées
Les monographies de la pharmacopée européenne s'imposent pour
tous les produits y figurant.
Pour les autres produits, chaque État membre peut imposer, pour les
fabrications exécutées sur son territoire, le respect de sa
pharmacopée nationale.
La conformité des composants aux prescriptions de la pharmacopée
européenne ou de la pharmacopée de l'un des États membres
est suffisante pour l'application des dispositions de l'article 5
deuxième alinéa point 9 de la directive 81/851/CEE. Dans ce cas,
la description des méthodes d'analyse peut être remplacée
par la référence détaillée à la
pharmacopée en cause.
Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans la
pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée de l'un des
États membres a été préparée selon une
méthode susceptible de laisser des impuretés non
mentionnées dans la monographie de cette pharmacopée, ces
impuretés doivent être signalées avec l'indication du taux
maximal admissible et il doit être proposé une méthode de
recherche appropriée.
La référence à l'une quelconque des pharmacopées
des pays tiers peut être autorisée si la substance n'est
décrite ni dans la pharmacopée européenne, ni dans la
pharmacopée nationale concernée ; dans ce cas, la
monographie utilisée est alors produite, accompagnée, le cas
échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du
demandeur.
Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux
exigences de la directive 78/25/CEE.
Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de
matières premières doivent être déclarés dans
la demande d'autorisation de mise sur le marché. Ces essais doivent
permettre d'apporter la preuve que chaque lot de matières
premières répond aux exigences de qualité de la
monographie de la pharmacopée concernée.
Au cas où une spécification d'une monographie de la
pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'un
État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit,
les autorités compétentes peuvent exiger du responsable de la
mise sur le marché des spécifications plus appropriées.
2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée
Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une
monographie portant sur chacune des rubriques suivantes :
a) la dénomination de la substance, répondant aux exigences du
point A sous 2, sera complétée par les synonymes, soit
commerciaux, soit scientifiques ;
b) la description de la substance, conforme à celle qui est retenue
pour la rédaction d'un article de la pharmacopée
européenne, est accompagnée de toutes justifications
nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure
moléculaire s'il y a lieu ; celle-ci doit alors être
accompagnée de l'indication sommaire du mode de fabrication
synthétique ; en ce qui concerne les produits ne pouvant
être définis que par leur mode de préparation, celui-ci
devra être suffisamment détaillé pour caractériser
un produit constant quant à sa composition et à ses effets ;
c) les moyens d'identification peuvent être ventilés en
techniques complètes, telles qu'elles ont été
employées à l'occasion de la mise au point du médicament,
et en essais devant être pratiqués de routine :
d) les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble
des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir
un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de
l'association médicamenteuse faisant l'objet de la demande, pourraient
présenter une influence défavorable sur la stabilité du
médicament ou perturber les résultats analytiques ;
e) la ou les techniques de dosage sont détaillées afin
d'être reproductibles lors des contrôles effectués à
la demande des autorités compétentes ; le matériel
particulier qui pourrait être employé fait l'objet d'une
description suffisante avec schéma éventuel à l'appui et
la formule des réactifs de laboratoire est, si nécessaire,
complétée par le mode de préparation.
L'écart type de la méthode, sa fidélité et les
limites d'acceptation des résultats sont précisés et,
éventuellement, justifiés, compte tenu des possibilités et
de l'évolution des connaissances scientifiques.
En ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale ou
animale, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques
multiples nécessitent un contrôle chimique, physique ou biologique
des principaux constituants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs
groupes de principes d'activité analogue, pour lesquels peut être
admise une méthode globale de dosage ;
f) les éventuelles précautions particulières de
détention ainsi que, si nécessaire, les délais de
conservation de la matière première sont présentés.
D. Contrôles en cours de fabrication
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la
demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa
points 9 et 10 de la directive 81/851/CEE comportent notamment ceux qui se
rapportent aux contrôles qui peuvent être effectués sur les
produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de la
constance des caractéristiques technologiques et de la
régularité de la fabrication.
Ces essais sont indispensables, pour permettre le contrôle de
conformité du médicament à la formule, lorsque, à
titre exceptionnel, le demandeur présente une technique d'essai
analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité
des principes actifs (ou des constituants de l'excipient soumis aux mêmes
exigences que les principes actifs).
Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en
cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du
produit fini, notamment dans le cas où le médicament est
essentiellement défini par son procédé de
préparation.
E. Contrôles du produit fini
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la
demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa
points 9 et 10 de la directive 81/851/CEE comprennent notamment ceux qui se
rapportent aux contrôles effectués sur le produit fini. Ils sont
donnés conformément aux prescriptions suivantes.
1. Caractères généraux des diverses formes
pharmaceutiques
Certains contrôles des caractères généraux pouvant
être effectués en cours de fabrication figurent de façon
obligatoire parmi les essais du produit fini.
À titre indicatif et sous réserve des éventuelles
prescriptions de la pharmacopée européenne ou des
pharmacopées nationales des États membres, les caractères
généraux qui doivent être vérifiés pour
diverses formes pharmaceutiques sont mentionnés au point 5.
Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur la
détermination des poids moyens et des écarts maximaux, sur les
essais mécaniques, physiques ou microbiologiques, sur les
caractères organoleptiques tels que limpidité, couleur, saveur,
sur les caractères physiques tels que densité, pH, indice de
réfraction, etc. Pour chacun de ces caractères, les normes et
limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le
demandeur.
2. Identification et dosage du ou des principes actifs
L'exposé de la technique analytique du produit fini décrit, avec
suffisament de précisions pour qu'elles soient directement
reproductibles, les méthodes utilisées pour l'identification et
le dosage du ou des principes actifs, soit sur un échantillon moyen
représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre
d'unités de prise considérées isolément.
Dans tous les cas, les méthodes doivent correspondre à
l'état d'avancement du progrès scientifique et fournir des
précisions et justifications quant aux écarts type, à la
fidélité de la méthode analytique et aux écarts
maximaux tolérables.
Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement
complexes dans lesquels le dosage de principes actifs, nombreux ou en faible
proportion, nécessiteraient des recherches délicates
difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est
toléré qu'un ou plusieurs principes actifs ne soient pas
dosés dans le produit fini, à la condition expresse que les
dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la
fabrication ; cette dérogation ne peut pas être
étendue à la caractérisation desdites substances. Cette
technique simplifiée est alors complétée par une
méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités
compétentes de faire vérifier la conformité à la
formule du médicament commercialisé.
Un titrage d'activité biologique est obligatoire lorsque les
méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la
qualité du produit.
Lorsque les indications fournies au point B font apparaître un surdosage
important en principe actif pour la fabrication du médicament, la
description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le
cas échéant, l'étude chimique, voire
toxico-pharmacologique de l'altération subie par cette substance avec,
éventuellement, caractérisation ou dosage des produits de
dégradation.
3. Identification et dosage des constituants de l'excipient
Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur les
constituants de l'excipient relevant de la réglementation des substances
toxiques ou qui sont utilisés comme conservateurs ; par ailleurs,
font l'objet d'un dosage ceux qui sont susceptibles d'avoir une action sur les
fonctions organiques.
La technique présentée pour l'identification des colorants doit
permettre de vérifier s'ils sont admis en vertu de la directive
78/25/CEE.
Pour autant que cela soit nécessaire, les autres constituants de
l'excipient font l'objet d'une caractérisation.
4. Essais d'innocuité
Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques
présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le
marché, des contrôles d'innocuité (toxicité
anormale) ou de tolérance locale sur l'animal figurent au dossier
analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués de routine
pour vérifier la qualité du médicament.
5. Caractères généraux devant être
systématiquement vérifiés sur les médicaments selon
la forme pharmaceutique qu'ils présentent.
Les exigences ci-après mentionnées sont à titre indicatif
et sous réserve des éventuelles prescriptions de la
pharmacopée européenne ou des pharmacopées nationales des
États membres.
- Comprimés et pilules : couleur, poids et écarts de poids
unitaire tolérés ; si nécessaire, temps de
désagrégation avec méthode de détermination.
- Comprimés enrobés : couleur, temps de
désagrégation avec méthode de détermination ;
poids des comprimés terminés ; poids du noyau et
écarts de poids unitaire tolérés.
- Capsules et gélules : couleur, temps de
désagrégation avec méthode de détermination ;
aspect et poids du contenu avec écarts de poids unitaire
tolérés.
- Préparations acido-résistantes (comprimés, capsules,
gélules, granulés) : outre les exigences
particulières à chaque forme pharmaceutique, les indications
concernant le temps de résistance et le temps de
désagrégation dans les conditions d'acidité variables
(à différents pH), avec méthode de détermination.
- Préparations à enrobage protecteur particulier
(comprimés, capsules, gélules, granulés) : outre les
exigences particulières à chaque forme pharmaceutique,
vérification de l'efficacité de l'enrobage en vue d'aboutir au
but recherché.
- Préparations à libération progressive du principe actif
: outre les exigences particulières à chaque forme
pharmaceutique, exigences concernant la libération progressive avec
méthode de détermination.
- Cachets, paquets et sachets : nature et poids du contenu et
écarts de poids unitaire tolérés.
- Préparations pour injections : couleur, volume du contenu et
écarts tolérés pour ce volume ; pH, limpidité
des solutés, taille limite des particules pour les suspensions ;
contrôle de la stérilité, avec description de la
méthode et, si nécessaire, essai
d'apyrogénéicité, avec description de la méthode.
- Ampules à contenu solide : quantité de médicament
par ampule et limites permises de variation de poids ; essais et
exigences de stérilité.
- Ampoules buvables : couleur, aspect, volume du contenu et
écarts tolérés.
- Pommades, crèmes etc. : couleur et consistance ; poids et
marges tolérés ; nature du récipient ;
contrôle microbiologique dans certains cas.
- Suspensions : couleur ; lorsqu'il y a formation d'un
dépôt, facilité de remise en suspension.
- Émulsions : couleur ; type ; stabilité.
- Suppositoires, crayons et préparations à introduire dans la
cavité utérine : couleur, poids et écarts de poids
unitaires tolérés ; température de fusion ou temps
de désagrégation, avec description de la méthode.
- Aérosols : description du récipient et de la valve, avec
précisions sur le débit ; taille limite des particules
lorsque le médicament est destiné à l'inhalation.
- Collyres, pommades ophtalmiques, bains oculaires : couleur ;
aspect ; contrôle de stérilité avec description de la
méthode ; le cas échéant, limpidité ou taille
limite des particules pour les suspensions, détermination du pH.
- Sirops, solutés, etc : couleur, aspect.
- Prémélanges pour aliments médicamenteux : Outre
les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique, toutes
indications utiles sur les caractéristiques du prémélange
pouvant permettre la préparation d'un aliment médicamenteux
suffisamment homogène et suffisamment stable.
- Préparations destinées à être administrées
à l'intérieur de la mamelle par le canal du trayon :
couleur, consistance ; poids du contenu et, pour les produits
présentés en dose unitaire injectable ; poids utilisable
avec écart tolérable ; contrôle de
stérilité ; détermination du pH.
F. Essais de stabilité
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la
demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa
points 6 et 9 de la directive 81/851/CEE sont donnés conformément
aux prescriptions suivantes :
Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de
déterminer la durée de validité proposée ;
dans le cas de prémélanges pour aliments médicamenteux, il
y a lieu de fournir également si nécessaire les indications
concernant la durée de validité des aliments médicamenteux
fabriqués à partir de ces prémélanges,
conformément au mode d'emploi préconisé.
Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits toxiques de
dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les
méthodes de caractérisation ou de dosage.
Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant
la durée de validité proposée dans des conditions normales
ou, le cas échéant, dans des conditions particulières de
conservation.
Une étude sur l'interaction du médicament et du récipient
est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre
peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de
préparations injectables ou d'aérosols pour l'usage interne.
2e Partie essais toxicologiques et pharmacologiques
La protection de l'animal en tant qu'être vivant doit être prise
en considération ; toutefois, il est reconnu qu'en ce qui concerne
les médicaments vétérinaires, une certaine toxicité
et un certain risque pour l'animal sont acceptables, à condition que
cette toxicité n'ait pas de conséquences sur l'homme et lorsque
le traitement de l'animal est justifié par l'effet thérapeutique
et/ou économique.
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la
demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa
point 10 de la directive 81/851/CEE sont présentés
conformément aux dispositions des chapitres I et II.
Chapitre
I
Conduite des essais
A.
Introduction
Les essais toxicologiques et pharmacologiques doivent mettre en
évidence :
1. les limites de toxicité du médicament et ses effets dangereux
ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi
prévues chez l'animal, ceux-ci devant être estimés en
fonction de la gravité de l'état pathologique ;
2. ses propriétés pharmacologiques en relation qualitative et
quantitative avec l'emploi préconisé chez l'animal ;
3. dans quelle mesure et pendant combien de temps après l'emploi de ce
médicament chez l'animal, il existe dans les produits alimentaires
obtenus à partir de cet animal des résidus, quels sont les effets
néfastes éventuels de ces derniers pour l'homme et leurs
inconvénients pour la transformation industrielle des denrées
alimentaires.
Tous les résultats doivent être fiables et
généralisables. Dans la mesure où cela paraît
justifié, des procédés mathématiques et
statistiques seront utilisés pour l'élaboration des
méthodes expérimentales et l'appréciation des
résultats. En outre, il est nécessaire d'éclairer les
cliniciens sur la possibilité d'utiliser le produit en
thérapeutique et sur les risques liés à son emploi.
B. Etude de la toxicité
1. Toxicité par administration unique
Par épreuve de toxicité par administration unique, on entend
l'étude qualitative et quantitative des phénomènes
toxiques qu'il est possible de rencontrer après administration unique de
la ou des substances actives contenues dans le médicament, dans les
proportions où lesdites substances sont présentes dans le
médicament lui-même.
Chaque fois que cela sera considéré nécessaire, le
produit mis en forme pharmaceutique sera lui-même soumis à une
épreuve de toxicité aiguë.
L'épreuve de toxicité par administration unique doit être
effectuée sur au moins deux espèces de mammifères de
souche définie et, normalement, par au moins deux voies
d'administration. L'étude sur deux espèces de mammifères
pourra être remplacée par l'étude sur une espèce de
mammifère et une espèce animale d'une autre classe, à
laquelle le médicament est destiné. L'une des formes
d'administration doit être identique ou semblable à celle
préconisée pour l'animal de destination et l'autre une voie
capable d'assurer la résorption du produit.
L'étude doit être effectuée sur un nombre égal
d'animaux mâles et femelles.
Cette étude décrira les symptômes observés, y
compris les phénomènes locaux, et fournit, pour autant que cela
est possible, l'indication de la DL50 avec ses limites de confiance (95 %). La
durée de l'observation des animaux sera précisée par
l'expérimentateur et elle ne sera pas inférieure à une
semaine.
Dans le cas d'associations de principes actifs, l'étude est
effectuée de façon à vérifier s'il y a ou non des
phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux.
2. Toxicité par administration réitérée
Les épreuves de toxicité par administration
réitérée ont pour objet de mettre en évidence les
altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques
consécutives aux administrations répétées de la
substance active ou de l'association des substances actives examinées et
d'établir les conditions d'apparition de ces altérations en
fonction de la posologie.
D'une façon générale, il est souhaitable de
réaliser au moins une épreuve dont la durée dépend
des conditions d'application clinique et qui a pour but de vérifier les
limites d'innocuité expérimentale du produit examiné au
cours de l'essai. L'expérimentateur doit justifier l'étendue et
la durée des essais ainsi que les doses choisies.
Si toutefois, compte tenu en particulier du mode d'emploi du
médicament, l'expérimentateur responsable juge convenable de ne
pas effectuer cet examen, il est tenu d'en fournir une justification
adéquate.
Les expérimentations par administrations réitérées
doivent être effectuées sur deux espèces de
mammifères dont l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des
rongeurs. L'étude sur deux espèces de mammifères peut
être remplacée par l'étude sur une espèce de
mammifère et une autre espèce animale à laquelle le
médicament est destiné. Le choix de la ou des voies
d'administration doit tenir compte de celles prévues pour l'emploi
thérapeutique et des possibilités de résorption. Le mode
et le rythme des administrations et la durée des essais doivent
être clairement indiqués.
Il est utile de choisir la dose la plus élevée de façon
à faire apparaître des effets nocifs, les doses inférieures
permettant alors de situer la marge de tolérance du nouveau produit chez
l'animal.
L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du
comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves
fonctionnelles, particulièrement celles qui se rapportent aux organes
excréteurs, ainsi qu'éventuellement sur la base des comptes
rendus nécropsiques, accompagnés des examens histologiques qui
s'y rattachent. Le type et l'étendue de chaque catégorie d'examen
sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de
l'état des connaissances scientifiques.
Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues
et étudiées selon les dispositions de la présente
directive, les essais par administration réitérée peuvent,
sur justification par l'expérimentateur, être simplifiés
d'une manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen de la
toxicité a révélé des phénomènes de
potentialisation ou des effets toxiques nouveaux. Sont assimilées aux
substances déjà connues et étudiées d'après
les présentes dispositions les substances qui se sont
révélées non nocives au cours d'une utilisation
très large en thérapeutique humaine ou animale d'au moins trois
années et à la suite d'examens contrôlés.
3. Tolérance chez l'animal de destination
Cette étude doit être effectuée chez toutes les
espèces animales auxquelles le médicament est destiné.
Elle a pour objet de réaliser, sur la ou les espèces animales
auxquelles le médicament est destiné, des essais de
tolérance locale et générale fixant une dose
tolérée suffisamment large pour établir une marge de
sécurité adéquate et les symptômes cliniques
d'intolérance par la ou les voies recommandées, dans la mesure
où il est possible d'y parvenir en augmentant la dose
thérapeutique. Le protocole des expérimentations doit comprendre
un maximum de précisions sur les effets pharmacologiques attendus et les
effets secondaires indésirables, ceux-ci devant être
estimés en tenant compte de l'éventuelle très haute valeur
des animaux d'expérience.
Le médicament est administré par les voies propres à
faire apparaître les effets pharmacologiques recherchés.
Dans le cas où les essais doivent être réalisés sur
des animaux dont le prix unitaire est élevé,
l'expérimentation peut être effectuée en utilisant la
méthode séquentielle décrite en appendice.
4. Toxicité foetale
Cette étude consiste à examiner les phénomènes
toxiques et abortifs qu'il est possible d'observer dans le produit de la
conception lorsque le médicament examiné est également
destiné à être administré à la femelle au
cours de la gestation. Lorsque les études expérimentales
réalisées dans le cadre des effets des résidus ont
révélé des manifestations de toxicité foetale ou
lorsque d'autres observations effectuées en dehors de ces études
entraînent un doute à ce sujet, des essais sur l'animal de
destination pourront être exigés. Ceux-ci pourront être
effectués dans le cadre des essais cliniques.
5. Examen de la fonction reproductrice
Si les résultats des autres expérimentations effectuées
laissent apparaître des éléments de nature à faire
soupçonner des altérations de la fécondité
mâle ou femelle ou des effets néfastes pour la descendance, la
fonction reproductrice doit être contrôlée d'une
manière adéquate.
Un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine
pharmaceutique est considéré comme un principe actif.
C. Etude des propriétés pharmacologiques
1. Pharmacodynamie
On entend par pharmacodynamie l'étude des variations provoquées
par le médicament dans les fonctions de l'organisme, que celles-ci
soient normales ou expérimentalement altérées.
Cette étude doit être effectuée en suivant deux principes
distincts.
D'une part, cette étude doit décrire de manière
adéquate les actions qui sont à la base des applications
pratiques préconisées, en exprimant les résultats sous
forme quantitative (courbes dose - effet, temps - effet, ou autres) et, autant
que possible, en comparaison avec un produit dont l'activité est bien
connue. Si un produit est présenté comme ayant un coefficient
thérapeutique supérieur, la différence doit être
démontrée avec l'appui des limites de confiance.
D'autre part, l'expérimentateur doit fournir une appréciation
pharmacologique générale de la substance, en visant
spécialement la possibilité d'effets secondaires. En
général, il convient d'explorer les principales fonctions, et
cette exploration doit être d'autant plus approfondie que les doses
pouvant susciter ces effets secondaires se rapprochent de celles responsables
des actions thérapeutiques pour lesquelles le produit est
proposé.
Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles,
doivent être décrites de façon à permettre leur
reproductibilité et l'expérimentateur doit démontrer leur
valeur heuristique. Les données expérimentales sont
présentées de façon explicite et, pour certains types
d'essais, leur signification statistique fournie.
Sauf justification appropriée, l'éventuelle modification
quantitative des effets à la suite de la répétition des
doses doit être également recherchée.
Les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de
prémisses pharmacologiques, soit d'indications cliniques. Dans le
premier cas, l'étude pharmacodynamique doit mettre en lumière les
interactions qui rendentl'association elle-même recommandable pour
l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de
l'association médicamenteuse étant demandée à
l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les
effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez
l'animal et au minimum l'importance des effets collatéraux doit
être contrôlée. Si une association comporte une substance
active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l'objet d'une
étude approfondie préalable.
2. Pharmacocinétique
On entend par pharmacocinétique le sort que les substances subissent
dans l'organisme. La pharmacocinétique comprend l'étude de
l'absorption, de la répartition, de la bio-transformation (de
métabolisme) et de l'élimination.
L'étude de ces différentes phases peut être
effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou
biologiques ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique
même du médicament.
Les informations concernant la répartition et l'elimination sont
nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques
(antibiotiques, etc.) et pour ceux dont l'usage repose sur des effects non
pharmacodynamiques et dans tous les cas où les renseignements obtenus
sont indispensables pour l'application chez l'animal ou pour la connaissance
des résidus dans les denrées alimentaires.
Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues
et étudiées selon les dispositions de la présente
directive, les recherches pharmacocinétiques ne sont pas exigées
si les effets toxicologiques et l'expérimentation clinique le
justifient. Sont assimilées aux substances déjà connues et
étudiées d'après les présentes normes, les
substances qui se sont révélées efficaces et non nocives
au cours d'une utilisation très large d'au moins trois années en
thérapeutique humaine ou animale et à la suite d'examens
contrôlés.
D. Etude des résidus
Pour l'application de la présente directive, on entend par
"résidus" tous les principes actifs ou leurs métabolites qui
subsistent dans les viandes ou autres denrées alimentaires provenant de
l'animal auquel le médicament en cause a été
administré.
L'étude des résidus a pour objet de déterminer si, et
éventuellement sous quelles conditions et en quelle mesure, des
résidus subsistent dans les denrées alimentaires provenant des
animaux traités ainsi que les délais d'attente qui doivent
être respectés pour éliminer un risque pour la santé
humaine et/ou des inconvénients pour la transformation industrielle des
denrées alimentaires.
L'appréciation du danger présenté par les résidus
implique la détermination de la présence éventuelle des
résidus chez les animaux traités dans les conditions normales
d'emploi et l'étude des effets de ces résidus.
1. Détermination des résidus
La détermination des résidus est effectuée en tenant
compte notamment des résultats des essais pharmacocinétiques.
À des temps variables, après dernière administration du
médicament à l'animal en expérience, les quantités
de résidus présents sont déterminées à
l'aide de méthodes physiques, chimiques ou biologiques
appropriées ; les modalités techniques, la fiabilité
et la sensibilité des méthodes utilisées doivent
être précisées. Les résultats doivent être
vérifiés dans la mesure du possible si cela a une valeur
pratique, au moins par sondage sur des animaux malades pour lesquels ce
médicament est recommandé.
Il est indispensable de proposer des modalités de vérification
praticables en examen de routine et dont la limite de sensibilité permet
de déterminer avec certitude, dans les produits comestibles d'origine
animale, des
concentrations de résidus dont on peut craindre qu'elles puissent
affecter la santé.
2. Étude des effets des résidus
a) Toxicité des résidus par voie orale
L'étude de la toxicité des résidus par voie orale est
conduite de manière différente suivant qu'il s'agit d'un
médicament éliminé sans transformation, ou d'un
médicament métabolisé. Dans le premier cas, il est
possible d'opérer directement sur le médicament. Dans le second
cas, il faut opérer de même sur les principaux métabolites
que l'on retrouve principalement dans les denrées alimentaires. Lorsque
ceux-ci ne peuvent être isolés ou synthétisés,
l'étude de la toxicité doit être effectuée d'une
manière différente ; à cet égard, il peut
être fait recours à l'étude de la "toxicité de
relais".
Les expérimentations doivent être effectuées par voie
orale sur deux espèces de mammifères dont l'une ne doit pas
appartenir à l'ordre des rongeurs. Leur durée habituelle est de
trois à six mois. Si l'on opère directement sur le
médicament ou sur un métabolite, les doses doivent être
établies en tenant compte des résidus réellement
présents et choisies de façon que la dose la plus
élevée fasse apparaître autant que possible des effets
nocifs, les doses inférieures permettant alors de situer la marge de
tolérance chez l'animal. Si on recourt à l'étude de la
"toxicité de relais", la gradation des doses vers le haut est
limitée par la quantité des résidus réellement
présents.
L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du
comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves
fonctionelles, particulièrement celles se rapportant aux organes
excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus nécropsiques
accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent. Le type et
l'étendu de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de
l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances
scientifiques.
b) Autres effets des résidus par voie orale
Les effets des résidus sur les fonctions de reproduction doivent
être contrôlés sur les rongeurs de deux sexes.
Des expérimentations de nature à révéler des
effets cancérogènes sont indispensables :
1. pour les substances qui présentent une analogie chimique
étroite avec des composés reconnus cancérigènes ou
cocancérigènes ;
2. pour les substances qui, lors de l'étude de toxicité par
administration réitérée, ont provoqué des
manifestations suspectes ;
3. lorsqu'il apparaît au vu des résultats de l'étude des
effets mutagènes qu'un effet carcinogène est à craindre.
Des expérimentations de nature à révéler des effets
tératogènes sont indispensables :
1. pour les substances qui présentent une analogie chimique
étroite avec des produits reconnus tératogènes ;
2. pour les substances qui, lors de l'étude des effets sur les
fonctions de reproduction, ont provoqué des manifestations
suspectes ;
3. pour les molécules nouvelles présentant une structure
chimique sans analogie avec les produits connus.
L'étude des effets tératogènes doit être
effectuée sur au moins deux espèces d'animaux : le lapin
(d'une race sensible à des substances reconnues douées de
toxicité foetale) et le rat ou la souris (en précisant la
souche). Les modalités de l'expérience (nombre d'animaux, doses,
moment de l'administration et critères d'évaluation des
résultats) sont déterminées en tenant compte de
l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt
du dossier et de la signification statistique que les résultats doivent
atteindre.
En outre, l'étude des effets mutagènes effectuée au moyen
d'un test approprié (par exemple Ames-Test) pour l'appréciation
des risques est nécessaire. L'étude des phénomènes
d'allergie est souhaitable.
c) Inconvénients pour la transformation industrielle des denrées
alimentaires
Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder
à des expérimentations permettant de déterminer si les
résidus présentent des inconvénients pour les processus
technologiques lors de la transformation industrielle des denrées
alimentaires.
3. Dérogations
L'étude des effets des résidus, conformément aux points
a) à c), n'est pas nécessaire s'il a été
constaté que le médicament est rapidement et complètement
éliminé ou si son usage est occasionnel. Dans ces cas, le
délai d'attente sera fixé en fonction des informations
disponibles de sorte qu'aucun danger n'est à craindre pour les
consommateurs des denrées alimentaires.
E. Médicaments à usage topique
Dans le cas où un médicament est destiné à l'usage
topique, la résorption doit être étudiée chez
l'animal de destination. S'il est prouvé que la résorption est
négligeable, les essais de toxicité par administration
réitérée, les essais de toxicité foetale et le
contrôle de la fonction reproductrice visés au point B sous 2, 4
et 5 peuvent être supprimés.
Si le médicament est résorbé en quantité
significative du point de vue des résidus ou du point de vue de la
pharmacodynamie (concentration) ou s'il faut s'attendre, dans les conditions
d'utilisation prévues, à une absorption orale du
médicament par l'animal, le médicament doit être
étudié conformément aux prescriptions des points B
à D.
Dans tous les cas, des essais de tolérance locale après
application répétée doivent être effectués et
comporter des contrôles histologiques. Lorsqu'un médicament qui
n'est pas résorbé peut passer dans un produit alimentaire
provenant de l'animal traité (implants mammaires, etc.), il faut chaque
fois effectuer la recherche des résidus conformément au point D.
F. Résistance
Il y a lieu de fournir les données relatives à l'apparition
d'organismes résistants dans le cas de médicaments (notamment
d'antimicrobiens) utilisés pour la prévention ou le traitement de
maladies infectieuses atteignant les animaux.
Chapitre
II
Présentation des renseignements et documents
Comme
dans tout travail scientifique, le dossier des expérimentations
toxicologiques et pharmacologiques doit comprendre : a) une préface
permettant de situer le sujet, accompagnée éventuellement des
données bibliographiques utiles ;
b) un plan expérimental détaillé avec la justification de
l'absence éventuelle de certains essais prévus ci-avant, une
description des méthodes suivies, des appareils et du matériel
utilisés, de l'espèce, de la race ou de la souche des animaux, de
leur origine, de leur nombre et des conditions d'environnement et
d'alimentation adoptées en précisant, entre autres, s'ils sont
exempts de germes pathogènes spécifiques (SPF) ou
traditionnels ;
c) tous les résultats obtenus, favorables et défavorables, les
données originales détaillées de façon à
permettre leur appréciation critique, indépendamment de
l'interprétation qu'en donne l'auteur ; à titre
d'explication et d'exemple, les résultats peuvent être
accompagnés de documents reproduisant des tracés kymographiques,
des microphotographies, etc. ;
d) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est
impliquée par la programmation des essais, et de la
variabilité ;
e) une discussion objective des résultats obtenus fournissant des
conclusions sur les propriétés toxicologiques et pharmacologiques
du produit, sur ses marges de sécurité chez l'animal en
expérience et l'animal de destination et ses effets secondaires
éventuels, sur les champs d'application, sur les doses actives et les
incompatibilités possibles ;
f) des renseignements indiquant si les substances contenues dans le
médicament sont employées comme médicament dans la
médecine humaine ; si tel est le cas, il convient de rapporter
tous les effets constatés (y compris les effets secondaires) pour
l'homme et leur cause, dans la mesure où ils peuvent avoir de
l'importance pour l'appréciation du médicament
vétérinaire, le cas échéant, à la
lumière de résultats d'essais ou de documents bibliographiques
; lorsque des substances contenues dans le médicament ne sont pas
ou ne sont plus employées comme médicament dans la
médecine humaine, il convient d'en donner les raisons ;
g) une description détaillée et une discussion approfondie des
résultats de l'étude sur la présence éventuelle de
résidus dans les denrées alimentaires et l'appréciation
des dangers qu'ils présentent pour l'homme. Il convient de tenir compte
de tous les éléments qui peuvent avoir une importance, notamment
eu égard aux habitudes alimentaires et au taux de contamination en
substances étrangères résultant de l'environnement. Cette
description doit conduire, pour chaque application recommandée, à
la formulation de propositions au sujet des délais d'attente qui, en
tenant compte d'une marge de sécurité adéquate, doivent
être fixés de façon qu'il ne subsiste plus aucun
résidu dans les denrées ou, si cela est impossible, de
façon que tout danger pour l'homme soit éliminé par
l'application de critères d'appréciation reconnus au plan
international : dose sans effet chez l'animal, dose journalière
acceptable (DJA), marge de sécurité 1 : 100 ou 1 :
100 d'après les informations disponibles, etc. ;
h) tous les éléments nécessaires pour éclairer le
mieux possible le clinicien sur l'utilité du produit proposé
; la discussion est complétée par des suggestions relatives
aux effets secondaires et sur les possibilités de traitement des
intoxications aiguës chez l'animal de destination ;
i) un résumé et des références bibliographiques
exactes.
3e Partie essais cliniques
Les renseignements et documents qui doivent être joints à la
demande d'autorisation en vertu de l'article 5 deuxième alinéa
point 10 de la directive 81/851/CEE sont donnés conformément aux
chapitres I et II.
Chapitre
I
Conduite des essais
Les
essais cliniques ont pour but de mettre en évidence ou de
vérifier l'effet thérapeutique du médicament, de
préciser ses indications et contre-indications par espèce,
âge, ses modalités d'emploi, ses effets secondaires
éventuels et son innocuité dans les conditions normales d'emploi.
Les essais cliniques doivent être précédés d'essais
toxicologiques et pharmacologiques suffisants, effectués selon les
dispositions de la présente directive et, quand ils sont
réalisables, d'essais effectués de préférence sur
la ou les espèces animales auxquelles le médicament est
destiné. L'expérimentateur doit prendre connaissance des
conclusions de ces essais préliminaires.
Dans la mesure du possible, les essais cliniques doivent être conduits
en utilisant des animaux témoins (essais contrôlés) ;
si cela se justifie économiquement, il y a lieu de comparer l'effet
(thérapeutique) obtenu tant avec celui d'un "placebo" qu'avec une
absence de traitement et/ou avec celui d'un médicament
déjà appliqué dont l'effet thérapeutique est connu.
Tous les résultats obtenus, tant positifs que négatifs, doivent
être indiqués.
Les méthodes mises en oeuvre pour établir le diagnostic doivent
être précisées. Les résultats doivent être
présentés en ayant recours à des critères
quantitatifs ou à des critères conventionnels (système des
croix, etc.).
Chapitre
II
Renseignements et documents
Les
renseignements fournis concernant les essais cliniques doivent être
suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif.
1. Fiches d'observations cliniques
Tous les renseignements doivent être fournis par chacun des
expérimentateurs au moyen de fiches d'observations cliniques
individuelles pour les traitements individuels, collectives pour les
traitements collectifs.
Les renseignements fournis sont présentés selon la ventilation
suivante :
a) nom, adresse, fonction, titres universitaires de
l'expérimentateur ;
b) lieu et date du traitement effectué, ainsi que nom et adresse du
propriétaire des animaux ;
c) pour les traitements individuels et, dans la mesure où ils sont
réalisés, pour les traitements collectifs, identification
complète des animaux faisant l'objet de l'essai, nom ou numéro
matricule, espèce, race ou souche, âge, poids, sexe (pour les
femelles, préciser l'état de gestation, lactation, ponte,
etc.) ;
d) mode d'élevage et d'alimentation, avec indication de la nature et de
la quantité des additifs éventuellement contenus dans les
aliments ;
e) anamnèse aussi complète que possible ; apparition et
évolution des éventuelles maladies intercurrentes ;
f) diagnostic et moyens mis en oeuvre pour l'établir ;
g) symptômes et gravité de la maladie, si possible selon les
critères conventionnels (système des croix, etc.) ;
h) posologie du médicament, mode et voie d'administration,
fréquence d'administration et, éventuellement, précautions
prises lors de l'administration (durée d'injection, etc.) ;
i) durée du traitement et période d'observation
subséquente ;
j) toutes précisions sur les médicaments autres que celui mis
à l'essai, administrés au cours de la période d'examen,
soit préalablement, soit simultanément, et dans ce cas sur les
interactions constatées ;
k) tous les résultats des essais cliniques (y compris les
résultats défavorables ou négatifs) avec mention
complète des observations cliniques et des résultats des tests
objectifs d'activité (analyses de laboratoire, épreuves
fonctionnelles) nécessaires à l'appréciation de la
demande, les méthodes suivies doivent être indiquées ainsi
que la signification des divers écarts observés (variance de la
méthode, variance individuelle, influence de la médication)
; la mise en lumière de l'effet pharmacodynamique chez l'animal ne
suffit pas à elle seule à justifier des conclusions quant
à un éventuel effet thérapeutique ;
l) toutes informations sur les effets secondaires constatés, nocifs ou
non, ainsi que les mesures prises en conséquence ; la relation de
cause à effet doit être étudiée si possible ;
m) incidence sur les performances des animaux (par exemple, ponte lactation,
fécondité) ;
n) conclusion sur chaque cas particulier ou, pour les traitements collectifs,
sur chaque cas collectif.
Si un ou plusieurs des renseignements mentionnés sous a) à n)
font défaut, une justification doit être fournie.
Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut
démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements
complets sur l'effet thérapeutique parce que :
a) les indications prévues pour les médicaments en cause se
présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement
être tenu de fournir les renseignements complets ;
b) l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les
renseignements complets, l'autorisation de mise sur le marché peut
être délivrée avec les réserves suivantes :
a) le médicament en question ne doit pouvoir être
délivré que sur prescription vétérinaire et, le cas
échéant, son administration ne peut se faire que sous
contrôle vétérinaire strict ;
b) la notice et toute information doivent attirer l'attention du
vétérinaire sur le fait que, sous certains aspects,
nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de
renseignements sur le médicament en question.
Le responsable de la mise sur le marché du médicament
vétérinaire prend toutes dispositions utiles afin d'assurer que
les documents originaux ayant servi de base aux renseignements fournis soient
conservés pendant au moins cinq ans à compter du jour de la
transmission du dossier à l'autorité compétente.
2. Résumé et conclusions
Les observations cliniques mentionnées au paragraphe 1 doivent
être résumées en récapitulant les essais et leurs
résultats et en indiquant notamment :
a) le nombre d'animaux traités individuellement ou collectivement avec
répartition par espèce, race ou souche, âge et sexe ;
b) le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été
interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption ;
c) pour les animaux de contrôle, préciser si ceux-ci : -
n'ont été soumis à aucune thérapeutique,
- ont reçu un "placebo",
- ont reçu un médicament à effet connu ;
d) la fréquence des effets secondaires constatés ;
e) observations relatives à l'incidence sur la performance (par exemple
: ponte, lactation, fécondité) lorsque le médicament
est destiné à être appliqué à des animaux
dont le rendement présente de l'importance ;
f) des précisions sur les sujets présentant des
susceptibilités particulières en raison de leur âge, de
leur mode d'élevage ou d'alimentation, de leur destination ou dont
l'état physiologique ou pathologique est à prendre en
considération ;
g) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est
impliquée par la programmation des essais.
L'expérimentateur doit enfin dégager des conclusions
générales se prononçant, dans le cadre de
l'expérimentation, sur l'innocuité dans les conditions normales
d'emploi, l'effet thérapeutique du médicament avec toutes
précisions utiles sur les indications et contre-indications, la
posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas
échéant, les interactions constatées avec d'autres
médicaments ou additifs alimentaires, les précautions
particulières d'emploi et les signes cliniques de surdosage.
Appendice méthode séquentielle
Cette méthode consiste à calculer une dose théorique non
mortelle pour l'animal concerné sur la base des doses
pharmacologiquement efficaces déterminées lors des essais
expérimentaux du médicament et compte tenu des doses maximales
tolérées observées lors de l'étude de
toxicité par administration unique, conformément au point B sous
1. Cette dose est alors administrée à un animal que l'on
surveille très attentivement afin d'obtenir un maximum d'informations
sur les effets du médicament. Si l'animal ne manifeste pas de
symptômes d'intolérance, l'expérience est
recommencée sur un autre animal avec une dose plus forte dont le niveau
est laissé à la discrétion de l'expérimentateur. Si
l'animal tolère bien cette nouvelle dose, l'expérience est
poursuivie avec une dose nouvelle plus forte. L'apparition - à un moment
donné - de symptômes de toxicité permet de déceler
la dose qui ne doit pas être dépassée. Si l'animal meurt,
l'expérience est recommencée avec une dose plus faible et ainsi
de suite. Dans tous les cas, il importe de déterminer une posologie
unique qui permette d'obtenir l'effet pharmacologique favorable sans être
nocive pour l'animal.